Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist eine Erkrankung mit einem oft aggressiven Verlauf und einer schlechten Prognose im Vergleich zu anderen Subtypen von Brustkrebs. Er macht etwa 10–15% aller diagnostizierten Brustkrebsfälle aus. Noch bis vor wenigen Jahren war die Chemotherapie die einzige systemische Behandlungsmöglichkeit für diesen Subtyp. In den letzten Jahren wurden mehrere neue Strategien für die Behandlung von TNBC-Patienten untersucht. Dazu gehören die Immuntherapie, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, neue Chemotherapeutika und zielgerichtete Therapien.
Brustkrebs ist weltweit die häufigste bösartige Erkrankung bei Frauen und geht mit den höchsten Sterblichkeitsraten der Krankheit einher. Triple-negativer Brustkrebs ist eine Entität, bei der die Expression des Östrogenrezeptors (ER), des Progesteronrezeptors (PR) und des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (Her-2) negativ ist. Er zeichnet sich durch eine geringe Differenzierung, eine hohe Invasivität, eine Neigung zu lokalen und Fernmetastasen, eine schlechte Prognose und hohe Rezidivraten aus. Genexpressionsanalysen zeigen, dass Immunmarker, mesenchymale Phänotypen, Androgenrezeptoren, Stammzellmarker und Basismarker mit TNBC assoziiert sind.
Eine der bestehenden Klassifizierungen basiert auf der Analyse der mRNA-Expression in 587 TNBC-Fällen. Es wurde die Einteilung in sechs Subtypen vorgeschlagen: zwei basalähnliche (BL1 und BL2) Subtypen, einen mesenchymalen (M) Subtyp, einen mesenchymalen stammähnlichen (MSL) Subtyp, einen immunmodulatorischen (IM) Subtyp und einen luminalen Androgenrezeptor (LAR) Subtyp. Spätere Studien haben gezeigt, dass die IM- und MSL-Subtypen nicht mit unabhängigen Subtypen korrelieren, sondern eine Hintergrundexpression durch dichte Infiltration von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) oder Stromazellen widerspiegeln. Aufgrund dieser Erkenntnis wurde die Klassifizierung von TNBC in die folgenden vier Subtypen überarbeitet: Basal 1, Basal 2, LAR und mesenchymale Subtypen.
Neue Behandlungsstrategien für bessere Prognosen
Brustkrebs galt lange Zeit als «kalter» Tumor, da er nur eine begrenzte T-Zell-Infiltration und eine geringe Tumormutationslast aufweist. TNBC weist jedoch eine grössere Anzahl von infiltrierenden Lymphozyten auf, wodurch eine günstige Immunmikroumgebung für den potenziellen Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) geschaffen wird. TNBC weist auch eine relativ hohe Tumormutationslast auf und bietet damit eine antigene Grundlage für die Erkennung durch Immunzellen. Die Expression von PD-L1 ist bei TNBC deutlich erhöht und stellt damit ein vielversprechendes Ziel für den Einsatz von ICIs dar.
In den letzten Jahren wurden auch noch weitere Medikamente entwickelt, die wirksamer und spezifischer sind als herkömmliche Medikamente gegen Tumoroberflächenproteine. Bei diesen neuen Medikamenten handelt es sich um Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC), bei denen ein monoklonaler Antikörper gegen das Zielprotein der Krebszelle mit einem zytotoxischen Wirkstoff konjugiert wird. Die ersten ADCs, die für den klinischen Einsatz zugelassen wurden, waren Ado-Trastuzumab Emtansin und Brentuximab Vedotin. Viele weitere folgten, die auf die Identifizierung besserer Zielproteine, wirksamerer zytotoxischer Wirkstoffe und ausgefeilterer Linker-Technologie abzielten.
Sacizutumab-Govitecan (SG) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus einem humanisierten monoklonalen Antikörper besteht, der auf das Oberflächenantigen 2 (TROP2) von trophoblastischen Zellen abzielt. TROP2 ist ein transmembraner Kalzium-Signalüberträger, der an mehreren pro-onkogenen Signalwegen beteiligt ist und in einer Vielzahl von Epitheltumoren, einschliesslich TNBC, exprimiert wird. Die Phase-III-Studie ASCENT verglich SG mit einer Monotherapie nach Wahl des Prüfarztes (Capecitabin, Vinorelbin, Eribulin oder Gemcitabin) bei 468 Patientinnen mit TNBC, die zuvor mit mindestens zwei Chemotherapielinien bei fortgeschrittener Erkrankung oder mit mindestens einer Linie bei metastasierter Erkrankung behandelt worden waren, wenn innerhalb eines Jahres nach der (neo)adjuvanten Chemotherapie ein Rückfall auftrat. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) ohne Hirnmetastasen im Ausgangsstadium. Das mediane PFS in der SG-Gruppe betrug 5,6 Monate gegenüber 1,7 Monaten in der Kontrollgruppe. Das Gesamtüberleben (OS), der wichtigste sekundäre Endpunkt der Studie, war in der SG-Gruppe ebenfalls länger (12,1 vs. 6,7 Monate). Darüber hinaus lag die ORR bei SG-Patientinnen bei 35% gegenüber 5% bei den Kontrollpatientinnen.
Therapieschema bei mTNBC
Bei der Behandlung von mTNBC ist die Chemotherapie die Erstlinienbehandlung für alle Patienten. Bei etwa 40% der Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren führt die Kombination von CPI und Chemotherapie zu einer Verlängerung des Überlebens. In Europa sind sowohl Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel als auch Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel, nab-Paclitaxel oder Gemcitabin/Carboplatin für die Behandlung von mTNBC zugelassen. Ab der Zweitlinienbehandlung ist Sacituzumab Govitecan die bevorzugte systemische Behandlungsoption, da sie das OS im Vergleich zur Chemotherapie verlängert. Als Zweit- und Folgebehandlungslinien für TNBC kommen auch Chemotherapie oder PARP-Inhibitoren bei BRCA1/2-mutierten Patientinnen sowie T-DXd bei HER-niedrigen Patientinnen in Frage.
Weiterführende Literatur:
- Popovic L, Matovina-Brko G, Popovic M, et al.: Targeting triple-negative breast cancer: A clinical perspective. Oncol Res 2023; 31(3): 221–238.
- Liu Y, Hu Y, Xue J, et al.: Advances in immunotherapy for triple-negative breast cancer. Mol Cancer 2023; 22: 145.
- Bardia A, Hurvitz S A, Tolaney SM, et al.: Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. The New England Journal of Medicine 2021; 384(16): 1529–1541.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(1): 22
Autoren
- Leoni Burggraf
Publikation
- INFO ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE
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