Brustkrebsfrüherkennung anhand von Biomarkern – wo stehen wir?

Die Früherkennung von Brustkrebs bietet immer noch die besten Heilungs­chancen. Die Mammografie ist der Massstab für das Screening, unterliegt ­jedoch technischen, logistischen und diagnostischen Einschränkungen. Daher wird mit Hochdruck an unterschiedlichen Testverfahren geforscht, um die Erkrankung so früh wie möglich aufspüren zu können.

Ein wirksamer und genauer Bluttest zur Erkennung früher Krankheitsstadien sollte die Früherkennungsrate für Brustkrebs erhöhen. Daher wurde eine Reihe von Lipid-Studien bei Brustkrebspatientinnen im Frühstadium durchgeführt und die Datensätze mit Hilfe einer auf maschinelles Lernen gestützten Analyse kombiniert, um zu prüfen, ob diese Profile im Plasma Brustkrebs detektieren können [1]. Es wurden Blutproben von Frauen mit Brustkrebs im Stadium 0–IV (4 getrennte Kohorten) und alters- und BMI-angepassten brustkrebsfreien Kontrollen entnommen. Lipide aus plasmaangereicherten extrazellulären Vesikeln wurden extrahiert und mittels hochauflösender, präziser Massen-LC-MS analysiert. Eine kommerziell erhältliche Software wurde zur Annotation und Quantifizierung von >400 manuell kuratierten Lipidspezies verwendet. Nach einer Variablenauswahl wurde eine Lipidsignatur identifiziert, mit der Brustkrebsproben von Kontrollproben unterschieden werden können. Plasmaproben von Frauen mit Brustkrebs wurden von Kontrollen mit einer durchschnittlichen kreuzvalidierten Genauigkeit von 0,81 und einer durchschnittlichen AUC von 0,84 über 4 Kohorten unterschieden. Eine optimierte kohortenübergreifende Untergruppe von IDC, DCIS und ILC im Frühstadium wurde mit einer kreuzvalidierten AUC von 0,90, einer Sensitivität von 0,88 und einer Spezifität von 0,82 von Kontrollen unterschieden (201 Brustkrebs im Frühstadium, 199 Kontrollen). Für diese optimierte Kohorte erreichte unser Test eine Sensitivität von 0,71 bei einer vorgeschriebenen Spezifität von 0,90 bzw. eine Sensitivität von 0,89 bei einer vorgeschriebenen Spezifität von 0,80. Entsprechend konnte die Studie eine hohe Sensitivität und Spezifität einer Lipid-Biomarker-Signatur mit Potenzial für die Früherkennung von Brustkrebs zeigen.

Wann der Einsatz von Bisphosphonaten indiziert ist

Die Amplifikation des Transkriptionsfaktors MAF-Gen wurde mit vermehrten Knochenmetastasen bei Brustkrebs in Verbindung gebracht. Zudem konnte gezeigt werden, dass Patientinnen ohne MAF-Amplifikation im Primärtumor eher von adjuvanten Bisphosphonaten profitieren. Eine genomische Signatur könnte Patienten, die keine MAF-Amplifikation aufweisen, als Kandidaten für adjuvante Bisphosphonate identifizieren. Daher wurden Gene untersucht, die den MAF-Amplifikationsstatus vorhersagen könnten [2]. Da eine MAF-Amplifikation mit einem hohen Risiko für Knochenmetastasen verbunden ist, wurden zur Stratifizierung der Patientengruppen eine 70-Gene-Signatur für das Risiko eines Fernrezidivs (MammaPrint/MP) und eine 80-Gene-Signatur für die molekulare Subtypisierung (BluePrint/BP) verwendet. Insgesamt 166 BC-Patienten wurden in diese Pilotkohorte aufgenommen. Zum Nachweis der MAF-Kopienzahl wurde eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung durchgeführt. Ein Signal-zu-Kern-Verhältnis (SNR) von ≥2,5 wurde als Grenzwert für MAF-amplifiziert (MAF+) verwendet. Die differenzielle Genexpressionsanalyse wurde mit R limma unter Verwendung von Ganzgenom-Microarray-Daten durchgeführt. MAF+ und MAF- (SNR<2,5) wurden bei allen Patienten und bei Patienten, die nach MP/BP gematcht wurden, verglichen, um Hochrisikogruppen auszugleichen. Differentiell exprimierte Gene (DEGs) wurden definiert als absolute Fold Change ≥2 und angepasster p-Wert <0,05. Die Vorhersage der MAF-Amplifikation auf der Grundlage der Genexpression wurde mit einer korrelationsbasierten Metrik mit einem Trainingsset sowie mit 1179 BC-Patienten im Stadium I-III aus der FLEX-Studie (NCT03053193) durchgeführt, die MP/BP-Tests und vollständige Transkriptomdaten enthält.

Von den 166 Patienten waren 12% MAF+ und 88% MAF–. Von den MAF+-Patienten waren 95% MP-Hochrisiko-Patienten, wie aufgrund der Assoziation von MAF-Amplifikation und Knochenmetastasen zu erwarten war, im Gegensatz zu 29% der MAF–Patienten. Bemerkenswert ist, dass es keine signifikante Korrelation zwischen der Amplifikation und der MAF-Genexpression gab, was unterstreicht, wie wichtig es ist, andere Gene zur Vorhersage der MAF-Amplifikation heranzuziehen. Beim Vergleich des gesamten Transkriptoms von MAF+ und MAF- Patienten wurden 48 DEGs gefunden. Aus den MP/BP-Vergleichen wurden Gene mit einer ≥2-fachen Veränderung in die endgültige Gruppe von 57 Genen aufgenommen, wobei Gene, die für C-X-C-Motiv-Chemokin-Liganden und S100-Kalziumbindungsprotein kodieren, angereichert wurden. Der 57-Gene-Klassifikator für den MAF-Status erzielte eine Genauigkeit von 92%, eine Spezifität von 94% und eine Sensitivität von 75% in der Trainingsgruppe. Interessanterweise wurden bei der Anwendung des Klassifikators auf die FLEX-Kohorte 12% MAF+-Fälle identifiziert, ähnlich wie in der Trainingsgruppe.

Kongress: ASCO Annual Meeting

Literatur:

1. Kehelpannala C, Pascovici D, Li D, et al.: Detection of early-stage breast cancer in women by plasma lipidomic profiling. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 554)
2. Nasrazadani A, Gomez Marti JL, Hyder T, et al.: Investigation of a genomic signature for transcription factor MAF gene amplification and lack of bisphosphonate benefit in early breast cancer. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 559).

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2022; 10(3): 20 (veröffentlicht am 20.6.22, ahead of print)

Autoren

• Leoni Burggraf 

Publikation

• INFO ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE