Beschreibung
Die Refsum-Krankheit ist eine seltene, vererbte Stoffwechselstörung, die durch die Ansammlung von Phytansäure im Gewebe aufgrund einer gestörten Alpha-Oxidation gekennzeichnet ist. Diese toxische Anreicherung betrifft in erster Linie das Nervensystem, die Augen, die Haut und das Herz. Häufige Symptome sind fortschreitende periphere Neuropathie, Retinitis pigmentosa, Hörverlust, zerebelläre Ataxie, Ichthyose und Herzrhythmusstörungen. Es gibt keine wesentlichen Unterformen, aber der Schweregrad und das Erkrankungsalter können je nach genetischen und metabolischen Faktoren variieren.
Die Erkrankung ist äußerst selten und tritt schätzungsweise bei 1 von 1.000.000 Personen in der Allgemeinbevölkerung auf. Sie wurde erstmals in den 1940er Jahren von Sigvald Refsum beschrieben, der die Erkrankung mit neurologischen Symptomen und einer Degeneration der Netzhaut in Verbindung brachte. Seitdem konnten durch Forschungsarbeiten die für die Erkrankung verantwortlichen Enzymdefizite identifiziert und die systemischen Merkmale besser erkannt werden.
Zu den Komplikationen gehören fortschreitender Sehverlust, sensorineurale Taubheit, sich verschlimmernde Neuropathie und lebensbedrohliche Herzleitungsstörungen. Ohne Behandlung kann die Refsum-Krankheit zu schweren Behinderungen und einem erhöhten Risiko für plötzlichen Herztod führen.
Die Diagnose basiert auf klinischen Befunden, erhöhten Phytansäurespiegeln im Plasma und Gentests. Die Behandlung umfasst in erster Linie eine diätetische Restriktion von Phytansäure und in akuten Fällen eine Plasmapherese, um toxische Spiegel zu senken. Eine frühzeitige Behandlung kann die Prognose deutlich verbessern und neurologische Schäden begrenzen.
Die Refsum-Krankheit wird durch autosomal-rezessive Mutationen in Genen wie PHYH oder PEX7 verursacht, die den Phytansäurestoffwechsel beeinträchtigen. Zu den Risikofaktoren zählen eine familiäre Vorbelastung oder eine konsanguine Abstammung. Obwohl der Gendefekt nicht verhindert werden kann, können eine diätetische Behandlung und eine genetische Beratung in Risikofamilien Komplikationen reduzieren und die Früherkennung unterstützen.
Die biologischen Hintergründe
Die Refsum-Krankheit betrifft in erster Linie das periphere Nervensystem, die Netzhaut, die Haut und das Herzgewebe aufgrund der toxischen Anreicherung von Phytansäure, einer verzweigtkettigen Fettsäure. Diese Systeme sind für eine ordnungsgemäße Zellstruktur und -funktion auf einen streng regulierten Fettstoffwechsel angewiesen.
Unter normalen Bedingungen wird Phytansäure in Peroxisomen durch Alpha-Oxidation abgebaut, einem Stoffwechselweg, an dem Enzyme wie Phytanoyl-CoA-Hydroxylase beteiligt sind. Dieser Prozess verhindert eine toxische Anreicherung, indem er Phytansäure in Pristansäure umwandelt, die dann zur Energiegewinnung in die Beta-Oxidation gelangen kann.
Bei der Refsum-Krankheit beeinträchtigen Mutationen in den Genen PHYH oder PEX7 die Alpha-Oxidation, was zur Anreicherung von Phytansäure im Plasma und in den Geweben führt. Dies stört die neuronale Funktion, indem es die Myelinscheiden schädigt und die Aufrechterhaltung der Photorezeptoren in der Netzhaut beeinträchtigt. Die Anreicherung in Herz- und Hautgewebe führt darüber hinaus zu Arrhythmien bzw. Ichthyose, was die systemischen Auswirkungen der peroxisomalen Dysfunktion bei dieser Erkrankung unterstreicht.
Arten und Symptome
Die Refsum-Krankheit äußert sich aufgrund der systemischen Anreicherung von Phytansäure durch eine Vielzahl von neurologischen, visuellen, auditiven, dermatologischen und kardialen Symptomen. Die Symptome treten häufig in der Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter auf, können jedoch je nach Ausmaß der Stoffwechselstörung und Zeitpunkt der Diagnose unterschiedlich stark ausgeprägt sein.
Symptome:
● Periphere Neuropathie: Eines der frühesten und häufigsten Symptome ist eine fortschreitende periphere Neuropathie, die typischerweise in den unteren Gliedmaßen beginnt. Die Patienten können über Taubheitsgefühle, Kribbeln, brennende Schmerzen oder Schwäche klagen. Mit der Zeit können Muskelschwund und verminderte Reflexe auftreten, was zu Gangunsicherheit und Schwierigkeiten bei feinmotorischen Aufgaben führt.
● Retinitis pigmentosa: Diese fortschreitende Degeneration der Netzhaut führt zu Nachtblindheit und Verlust des peripheren Sehvermögens. Mit der Zeit kann es zu Tunnelblick und in einigen Fällen zur vollständigen Erblindung kommen. Netzhautveränderungen können bei einer Funduskopie als knochenspitzenartige Pigmentierungen beobachtet werden.
● Hörverlust: Sensorineuraler Hörverlust ist oft beidseitig und fortschreitend und wird durch eine Schädigung der Hörnerven oder der Cochlea-Strukturen verursacht. Dies kann die Kommunikation und Lebensqualität erheblich beeinträchtigen.
● Kleinhirnataxie: Eine Schädigung des Kleinhirns kann zu Koordinationsstörungen, Zittern und Gleichgewichtsstörungen führen. Die Patienten zeigen oft einen breiten Gang und Ungeschicklichkeit bei den Bewegungen der Gliedmaßen.
● Ichthyose: Die Haut kann trocken, schuppig und verdickt erscheinen, insbesondere an den Gliedmaßen. Dieser Zustand ist in der Regel nicht entzündlich, kann jedoch Beschwerden und kosmetische Probleme verursachen.
Komplikationen:
● Herzrhythmusstörungen: Die Anreicherung von Phytansäure im Herzgewebe kann zu Leitungsstörungen, Bradykardie und ventrikulären Arrhythmien führen, die unbehandelt lebensbedrohlich sein können.
● Sehverlust: Eine fortschreitende Retinitis pigmentosa kann mit der Zeit zu irreversibler Erblindung führen, insbesondere ohne frühzeitige Diagnose und Intervention.
● Fortschreitende Behinderung: Mit der Verschlechterung der neurologischen Symptome kann es aufgrund motorischer und sensorischer Beeinträchtigungen zu einer Einschränkung der Selbstständigkeit der Patienten kommen.
Die Beteiligung mehrerer Organsysteme bei der Refsum-Krankheit erfordert eine frühzeitige Erkennung und konsequente Behandlung, um schwere Behinderungen zu vermeiden.
Untersuchung und Diagnose
Die Diagnose der Refsum-Krankheit erfordert eine Kombination aus klinischer Beurteilung, biochemischen Tests und genetischer Analyse. Eine frühzeitige Erkennung ist unerlässlich, um irreversible Komplikationen zu vermeiden, insbesondere solche, die das Nervensystem, das Sehvermögen und das Herz betreffen. Die Diagnose kann sich aufgrund der Seltenheit und der Überschneidung der Symptome mit anderen neurodegenerativen oder metabolischen Erkrankungen verzögern.
Klinische Untersuchung:
Der Diagnoseprozess beginnt mit einer ausführlichen Anamnese. Die Patienten berichten häufig über fortschreitende Sehstörungen, Gleichgewichtsstörungen, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in den Gliedmaßen und möglicherweise über einen Hörverlust. Die Erkrankung tritt in der Regel im Jugendalter oder im frühen Erwachsenenalter auf. Eine familiäre Vorbelastung mit ähnlichen Symptomen oder Blutsverwandtschaft kann auf eine autosomal-rezessive Vererbung hindeuten. Dabei wird auf Ernährungsgewohnheiten, neurologische Symptome und frühere Herzrhythmusstörungen oder Hautveränderungen geachtet.
Die körperliche Untersuchung kann eine Schwäche der distalen Muskulatur, verminderte Tiefenreflexe und Sensibilitätsstörungen in einer strumpf- und handschuhartigen Verteilung zeigen. Der Gang kann aufgrund von Ataxie breit oder unsicher sein. Die Fundoskopie kann Veränderungen der Netzhautpigmentierung zeigen, die mit einer Retinitis pigmentosa vereinbar sind. Eine Audiometrie kann einen Hörverlust bestätigen, und die dermatologische Untersuchung zeigt häufig eine Ichthyose. Die kardiovaskuläre Untersuchung kann eine Bradykardie oder Leitungsstörungen zeigen.
Laboruntersuchungen und Bildgebung:
● Plasmaphytansäurekonzentration: Erhöhte Werte sind ein charakteristischer diagnostischer Marker.
● Gentests: Bestätigen Mutationen in den Genen PHYH oder PEX7.
● Nervenleitungsuntersuchungen: Zeigen eine verminderte Geschwindigkeit, was auf eine periphere Neuropathie hinweist.
● Elektroretinographie (ERG): Erkennt Netzhautfunktionsstörungen, die mit Retinitis pigmentosa einhergehen.
● Audiometrie: Bewerten den Grad des sensorineuralen Hörverlusts.
● EKG und Echokardiographie: Identifizieren Herzrhythmusstörungen oder strukturelle Anomalien.
Eine gründliche Diagnostik gewährleistet eine frühzeitige Erkennung und Abgrenzung von ähnlichen Stoffwechsel- oder neurologischen Erkrankungen.
Therapie und Behandlung
Die Behandlung der Refsum-Krankheit konzentriert sich auf die Senkung des Phytansäurespiegels im Körper und die Behandlung der vielfältigen Symptome, die das Nervensystem, das Sehvermögen, das Gehör, die Haut und das Herz betreffen. Eine Heilung ist nicht möglich, aber eine frühzeitige und kontinuierliche Behandlung kann das Fortschreiten der Krankheit erheblich verlangsamen, die Symptome verbessern und das Risiko schwerwiegender Komplikationen verringern.
Ernährungsmanagement:
Die Grundlage der Behandlung ist eine strikte diätetische Einschränkung von Phytansäure. Patienten müssen Lebensmittel meiden, die reich an Phytansäure sind, darunter Milchprodukte, Fette von Wiederkäuern (z. B. Rind, Lamm) und bestimmte Fischarten (z. B. Kabeljau, Schellfisch). Ein Ernährungsberater mit Fachkenntnissen im Bereich Stoffwechselstörungen ist unerlässlich, um eine ausgewogene Ernährung bei gleichzeitiger Begrenzung der Phytansäurezufuhr zu gewährleisten.
Plasmapherese und Apherese:
Bei akuter Dekompensation oder hohen Phytansäurespiegeln kann eine Plasmapherese oder Lipidapherese eingesetzt werden, um den Phytansäurespiegel im Blut schnell zu senken. Diese Verfahren sind in der Regel schweren neurologischen oder kardialen Symptomen vorbehalten und gelten eher als unterstützende Maßnahmen denn als Routinebehandlung.
Neurologische Therapie und Rehabilitation:
Physiotherapie kann helfen, die Kraft zu erhalten, die Koordination zu verbessern und Muskelkontrakturen zu reduzieren. Ergotherapie unterstützt die funktionelle Unabhängigkeit und die Anpassung an fortschreitende motorische Symptome. In fortgeschrittenen Fällen von Neuropathie oder Ataxie können Gangtraining und Hilfsmittel erforderlich sein.
Seh- und Hörunterstützung:
Obwohl Retinitis pigmentosa irreversibel ist, helfen regelmäßige augenärztliche Untersuchungen, den Verlauf zu überwachen. Sehhilfen können die Funktion verbessern. Die audiologische Unterstützung umfasst Hörgeräte für Menschen mit sensorineuralem Hörverlust.
Herzüberwachung und -management:
Regelmäßige Herzuntersuchungen sind unerlässlich. Bei Vorliegen von Arrhythmien oder Leitungsstörungen können Maßnahmen wie die Gabe von Antiarrhythmika oder die Implantation eines Herzschrittmachers erforderlich sein.
Dermatologische Versorgung:
Ichthyose wird mit Emollientien, Keratolytika und einer konsequenten Hautfeuchtigkeitspflege behandelt, um die Schuppenbildung zu reduzieren und das Hautbild zu verbessern.
Ein multidisziplinärer Ansatz gewährleistet eine optimale Versorgung, die auf die spezifische Organbeteiligung und den Schweregrad der Erkrankung des Einzelnen zugeschnitten ist.
Ursachen und Risikofaktoren
Das Verständnis der Ursachen und Risikofaktoren der Refsum-Krankheit ist für eine genaue Diagnose, frühzeitige Intervention und genetische Beratung unerlässlich. Da die Krankheit auf vererbten Stoffwechselstörungen beruht, kann die Identifizierung von Risikopersonen dazu beitragen, schwerwiegende Komplikationen zu vermeiden und die Familienplanung zu unterstützen.
Ursachen:
Die Refsum-Krankheit wird durch autosomal-rezessive Mutationen verursacht, die die Alpha-Oxidation von Phytansäure in Peroxisomen beeinträchtigen. Die häufigsten genetischen Mutationen treten im PHYH-Gen auf, das für das Enzym Phytanoyl-CoA-Hydroxylase kodiert, oder im PEX7-Gen, das für den Transport von Enzymen in die Peroxisomen erforderlich ist. Defekte in diesen Genen verhindern den Abbau von Phytansäure, was zu deren Anreicherung im Gewebe und in der Folge zu einer Multiorganfunktionsstörung führt.
Risikofaktoren:
● Familienanamnese: Wenn ein Elternteil oder Geschwisterteil an der Refsum-Krankheit leidet, ist die Wahrscheinlichkeit einer Vererbung der Erkrankung erhöht, insbesondere bei autosomal-rezessiver Vererbung, bei der beide Kopien des Gens mutiert sein müssen.
● Blutsverwandtschaft: Nachkommen eng verwandter Eltern haben ein höheres Risiko, zwei defekte Genkopien zu erben, wodurch die Krankheit in Populationen, in denen Blutsverwandtenehen häufig sind, wahrscheinlicher ist.
● Trägerstatus: Personen, die eine mutierte Kopie des PHYH- oder PEX7-Gens tragen, zeigen in der Regel keine Symptome, können die Mutation jedoch an ihre Nachkommen weitergeben. Zwei Trägereltern haben eine 25-prozentige Wahrscheinlichkeit, ein betroffenes Kind zu bekommen.
Obwohl diese Risikofaktoren die Wahrscheinlichkeit erhöhen, an der Refsum-Krankheit zu erkranken, sind nicht alle Personen mit Risikofaktoren betroffen, und es können seltene spontane Mutationen auftreten. Eine genetische Beratung wird für Personen mit einer familiären Vorbelastung oder Bedenken hinsichtlich eines erblichen Risikos empfohlen.
Verlauf der Erkrankung und Prognose
Die Refsum-Krankheit ist eine fortschreitende Erkrankung mit variablem Verlauf, der von der Schwere des Enzymmangels und dem Zeitpunkt der Diagnose abhängt. Die Symptome können bereits in der Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter auftreten, die Krankheit kann jedoch bis zum Auftreten schwerwiegender Komplikationen unentdeckt bleiben. Das Verständnis des Krankheitsverlaufs ist entscheidend für die Vorhersage des klinischen Verlaufs und die Planung der Langzeitpflege.
Verlauf der Erkrankung:
Die Erkrankung beginnt in der Regel mit subtilen neurologischen Symptomen wie Taubheitsgefühl, Kribbeln und Unsicherheit, oft begleitet von Nachtblindheit aufgrund einer frühen Beteiligung der Netzhaut. Mit der Zeit schreitet die sensorische Neuropathie fort und führt zu Muskelschwäche, verminderten Reflexen und Koordinationsstörungen. Der durch Retinitis pigmentosa bedingte Sehverlust schreitet fort und führt zu einer allmählichen Einschränkung des Gesichtsfeldes. Oft treten gleichzeitig Hörverlust und Hautveränderungen wie Ichthyose auf.
In späteren Stadien kann eine zerebelläre Ataxie zu erheblichen Gang- und Gleichgewichtsstörungen führen, und Herzkomplikationen – insbesondere Arrhythmien – können als schwerwiegende Komplikation auftreten. Ohne Intervention führt die Anreicherung von Phytansäure zu einer Verschlechterung der Behinderung, aber mit einer geeigneten Behandlung kann das Fortschreiten der Krankheit erheblich verlangsamt werden. Es gibt kein formales Stadieneinteilungssystem, aber die Schwere der Symptome korreliert im Allgemeinen mit dem Phytansäurespiegel und der Dauer der Exposition.
Prognose:
Die langfristigen Aussichten für Patienten mit Refsum-Krankheit sind unterschiedlich. Bei frühzeitiger Diagnose und strikter Diät können viele Betroffene ihre Funktionen aufrechterhalten und schwerwiegende Komplikationen vermeiden. Neurologische und visuelle Symptome können teilweise stabilisiert werden, allerdings sind Sehverlust und Neuropathie oft irreversibel, sobald sie einmal aufgetreten sind. Die Lebenserwartung ist im Allgemeinen normal, wenn Herzkomplikationen vermieden werden. Eine verzögerte Diagnose oder unzureichende Behandlung kann jedoch zu dauerhaften Behinderungen oder plötzlichem Herztod führen. Die Prognose ist am günstigsten, wenn die Krankheit früh erkannt wird und der Phytansäurespiegel lebenslang streng kontrolliert wird.
Prävention
Die Prävention der Refsum-Krankheit konzentriert sich auf die Minimierung des Risikos einer Krankheitsübertragung und die Verringerung der Schwere der Symptome durch frühzeitige Erkennung und Behandlung. Die genetische Ursache der Krankheit kann zwar nicht verändert werden, aber es gibt mehrere wirksame Präventionsstrategien, die Einzelpersonen und Familien helfen können, das vererbte Risiko zu kontrollieren und schwerwiegende Komplikationen zu vermeiden.
Genetische Beratung:
Eine genetische Beratung ist für Personen mit einer familiären Vorbelastung für die Refsum-Krankheit oder einem bekannten Trägerstatus unerlässlich. Sie hilft potenziellen Eltern, die Vererbungsmuster zu verstehen, die Wahrscheinlichkeit einer Weitergabe der Erkrankung an die Nachkommen einzuschätzen und fundierte Entscheidungen hinsichtlich der Familienplanung zu treffen.
Trägerscreening und Gentests:
Mit einem Träger-Screening können Personen identifiziert werden, die Mutationen in den Genen PHYH oder PEX7 tragen. In Familien mit einer bekannten Diagnose helfen gezielte Gentests, den Trägerstatus zu bestätigen und gefährdete Verwandte zu identifizieren.
Pränatale und Präimplantationsdiagnostik:
Bei Paaren mit hohem Risiko können pränatale Tests mittels Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese das Vorliegen krankheitsverursachender Mutationen während der Schwangerschaft nachweisen. Die Präimplantationsdiagnostik (PID) kann während der In-vitro-Fertilisation (IVF) eingesetzt werden, um Embryonen ohne die defekten Gene auszuwählen und so die Übertragung auf die nächste Generation zu verhindern.
Familienscreening:
Nach Bestätigung der Diagnose können Tests bei Geschwistern und nahen Verwandten zu einer Früherkennung führen, sodass frühzeitig vor dem Auftreten von Symptomen eine Ernährungsumstellung erfolgen kann.
Ernährungsberatung für Risikopersonen:
Obwohl sie die genetische Übertragung nicht verhindern kann, kann die Aufklärung von Risikopersonen über die Einschränkung der Phytansäureaufnahme dazu beitragen, das Auftreten oder das Fortschreiten der Symptome zu verringern, insbesondere bei Personen mit grenzwertiger Stoffwechselfunktion.
Zusammenfassung
Die Refsum-Krankheit ist eine seltene, vererbte Stoffwechselstörung, die durch einen gestörten Abbau von Phytansäure verursacht wird, was zu einer Anreicherung dieser Säure im Gewebe führt. Sie betrifft vor allem das Nervensystem, die Augen, die Haut und das Herz und äußert sich durch Symptome wie periphere Neuropathie, Retinitis pigmentosa, Hörverlust, Kleinhirnataxie, Ichthyose und Herzrhythmusstörungen. Die Diagnose basiert auf erhöhten Phytansäurespiegeln und der Bestätigung von Mutationen in den Genen PHYH oder PEX7. Eine frühzeitige Behandlung mit einer phytansäurearmen Ernährung und einer symptomorientierten Versorgung kann das Fortschreiten der Erkrankung stabilisieren und schwere Komplikationen verhindern. Die Prognose ist bei frühzeitiger Behandlung günstig, Verzögerungen können jedoch zu irreversiblen Behinderungen führen. Genetische Beratung und Familienuntersuchungen sind für die Prävention von entscheidender Bedeutung. Personen mit einer familiären Vorbelastung sollten sich genetisch untersuchen lassen und frühzeitig vorbeugende Maßnahmen ergreifen, um schwerwiegende Folgen zu vermeiden.
