Update Diagnose Alzheimer: Liquor- und blutbasierte Biomarker im Fokus

Trotz der Häufigkeit und Bedeutung der Alzheimer-Krankheit wird dieDiagnose in vielen Fällen nicht oder erst in fortgeschrittenen Krankheitsstadiengestellt, was die Behandlungsmöglichkeiten erheblich einschränkt. Molekulare Liquormarker wie Amyloid-Beta 1-42 (Aβ1-42), Gesamt-Tau (Tau) und phosphoryliertes Tau (pTau181) oder bildgebende Verfahren wie Amyloid-PET gelten als zuverlässige diagnostische Methoden, die eine frühzeitige Erkennung der Alzheimer-Kernpathologie ermöglichen. In naher Zukunft könnten blutbasierte Biomarker zunehmend an Bedeutung gewinnen und die Diagnose wesentlich erleichtern, da sie eine leicht zugängliche und kostengünstigere Alternative darstellen.


Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache der Demenz und gilt als eine der bedeutendsten individuellen, gesellschaftlichen und gesundheitspolitischen Herausforderungen unserer Zeit. Trotz der Häufigkeit und Bedeutung der Erkrankung wird die Diagnose in vielen Fällen nicht oder erst in fortgeschrittenen Krankheitsstadien gestellt, was die Behandlungsmöglichkeiten erheblich einschränkt. 

Molekulare Liquormarker wie Amyloid-Beta 1-42 (Aβ1-42), Gesamt-Tau (Tau) und phosphoryliertes Tau (pTau181) oder bildgebende Verfahren wie Amyloid-PET gelten als zuverlässige diagnostische Methoden, die eine frühzeitige Erkennung der Alzheimer-Kernpathologie ermöglichen. Sie kommen immer häufiger zum Einsatz und erlauben präzisere diagnostische und prognostische Aussagen sowie angepasste Behandlungsempfehlungen. Die Interpretation der Resultate dieser Untersuchungen muss jedoch sorgfältig, individualisiert und im Gesamtkontext aller anderen Befunde erfolgen. 

In naher Zukunft könnten blutbasierte Biomarker zunehmend an Bedeutung gewinnen und die Diagnose wesentlich erleichtern, da sie eine leicht zugängliche und kostengünstigere Alternative darstellen. Diese Entwicklung könnte zu einem deutlich breiteren Einsatz von Biomarkern führen und die Entwicklung wirksamer und personalisiert anwendbarer Präventions- und Behandlungsansätze beschleunigen.

Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über den aktuellen Stand der Diagnostik bei der Alzheimer-Erkrankung mit einem Fokus auf Liquor- und blutbasierte Biomarker [38]. Zudem wird der Stellenwert der Biomarker-gestützten Frühdiagnostik erläutert und die Aussicht auf mögliche Entwicklungen in der Diagnostik, insbesondere bezüglich Blutmarkern, diskutiert.

Einführung

Mit heute über 156 900 direkt betroffenen Menschen in der Schweiz, deren Zahl sich bis 2050 voraussichtlich verdoppeln wird, stellen Demenzen eine der grossen gesellschaftlichen, wirtschaftlichen und gesundheits­poli­tischen Herausforderungen dar. Jährlich erkranken hierzulande etwa 33 000 Personen neu an Demenz, jedoch wird nur in rund der Hälfte der Fälle formell eine Diagnose gestellt, meist erst in fortgeschrittenen Stadien [20]. Nationale und internationale Leitlinien empfehlen eine Diagnosestellung früh im Krankheitsverlauf einer Demenzerkrankung [38,9,20]. Damit können reversible Ursachen und psychische Begleiterkrankungen erkannt und behandelt werden. Zudem sind medikamentöse Behandlungen, besonders bei der Alzheimer-Erkrankung, wirksamer im frühen Stadium einer Demenz. Bei einer möglichst frühen Diagnose können die Betroffenen ausserdem auch besser in Entscheidungsprozesse einbezogen werden, da die Urteilsfähigkeit am Anfang einer Demenzerkrankung meist noch erhalten ist. Patienten und deren Angehörige können so gezielter beraten und in ihrer Planung hinsichtlich künftiger Wohnform, Pflege, finanzieller und rechtlicher Aspekte unterstützt werden.

Die diagnostische Abklärung

Die Abklärung kognitiver Störungen im Alter erfolgt meist nach einer ersten Untersuchung in der hausärztlichen Praxis bei Verdacht auf kognitive Beeinträchtigung. Nach einer klinischen und kognitiven Screening-Untersuchung kann die Zuweisung zur spezialisierten Abklärung in einer Memory Clinic erfolgen. In weiteren Schritten wird die Ausprägung der kognitiven Beeinträchtigung und der damit gegebenenfalls einhergehenden nicht-kognitiven neuropsychiatrischen Symptomen und Störungen bei den Aktivitäten des täglichen Lebens beurteilt. Des Weiteren soll die Ätiologie der vorliegenden Symptome ausreichend geklärt werden, um eine möglichst effiziente Behandlung und personalisierte Beratung anbieten zu können. Zu den Standard-Untersuchungen in der Memory Clinicgehören die ausführlichen Eigen- und Fremdanamnese, die klinische Untersuchung und die detaillierte neuropsychologische Testung. Auch die strukturelle Bildgebung des Gehirns und Blutanalysen zur Suche nach systemischen Erkrankungen oder Störungen als primäre Ursachen oder verstärkende Faktoren der kognitiven Beeinträchtigung sind Teil der Standarddiagnostik. Bei entsprechendem Verdacht stehen für eine präzisere Diagnostik Zusatzuntersuchungen zur Verfügung, zu denen erweiterte und spezielle Blutanalysen, EEG, Schlafdiagnostik, nuklearmedizinische Verfahren, Liquoranalysen und weitere Untersuchungen zählen.

Die Alzheimer-Erkrankung

Bei kognitiven Störungen im Alter ist die Alzheimer-Krankheit (Alzheimer’s disease, AD) in etwa 60–70% der Fälle die häufigste zugrundeliegende zerebrale Pathologie und damit die häufigste Ursache von Demenzen [43]. Bereits bis zu zwei Jahrzehnte vor dem Auftreten der ersten Symptome entwickeln sich die charakteristischen Hirnveränderungen, wobei mit der Zeit immer mehr Hirnregionen von Neurodegeneration und Funktionsverlust betroffen sind [43]. Besonders in den Frühstadien ist das klinische Bild vielfältig und unspezifisch, in vielen Fällen gehen dabei auch psychische und Verhaltensstörungen den kognitiven Symptomen voraus oder treten gleichzeitig mit diesen auf [22,44].

Über viele Jahre hinweg wurden für die Diagnose der Alzheimer-Erkrankung Kriterien verwendet, die in erster Linie auf der klinischen und neuropsychologischen Beurteilung sowie auf dem Ausschluss anderer Ursachen basierten [31,47]. Diese Kriterien haben, selbst wenn sie von Experten angewendet werden, eine relativ geringe diagnostische Genauigkeit, was in 20–30% der Fälle zu falschen Diagnosen führt [34,38]. Gerade in frühen Stadien der Erkrankung kann die Differenzialdiagnose aufgrund der vielfältigen und unspezifischen klinischen Bilder besonders anspruchsvoll sein [43]. Auch können eine Vielzahl anderer psychiatrischer, systemischer und neurologischer Erkrankungen zu Symptomen führen, wie sie auch im Rahmen der AD auftreten.

Die leichte kognitive Störung (mild cognitive impairment, MCI, auch mild neurocognitive disorder [3], definiert als objektivierbare kognitive Leistungseinschränkung ohne Beeinträchtigung der Alltagsaktivitäten, entspricht bei der AD dem «Prodromalstadium» der Demenzerkrankung und dauert meist mehrere Jahre. In vielen Fällen bemerken die Betroffenen selbst oder auch ihre Angehörige erste Symptome und wenden sich zur Abklärung an ihren Hausarzt oder direkt an eine Memory Clinic. Die Diagnose und die Prognose in diesem Stadium sind jedoch ohne Einbezug von zusätzlichen Biomarkern ungenau und weisen eine noch geringere Sensitivität und Spezifizität als in Demenzstadien auf [43], weshalb besonders in diesem Stadium oft Zusatzuntersuchungen wie beispielsweise Liquormarker eine grosse Rolle spielen.

Sind im weiteren Verlauf neben kognitiven Defiziten in mehreren Bereichen der Kognition auch Alltagstätigkeiten wie beispielsweise Einkaufen, Kochen, oder selbständige Mobilität mit öffentlichen Verkehrsmitteln für länger als sechs Monate aufgrund der kognitiven Beeinträchtigung eingeschränkt, kann formell die klinische Diagnose einer Demenz gestellt werden [47]. 

Die lange Zeitspanne zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der Diagnose einer wahrscheinlichen oder möglichen Alzheimer-Krankheit sowie die geringe Spezifität der klinischen Kriterien für die AD sind wesentliche Einschränkungen für eine genaue Früh- und Differenzialdiagnose sowie für die Prognose kognitiver Störungen und damit für individuell angepasste Empfehlungen und Behandlungsangebote.

Die charakteristischen zerebralen Veränderungen der AD sind die intraneuronale Anhäufung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein (neurofibrilläre Bündel) und extrazelluläre Ablagerungen von Amyloidpeptiden in Form von Plaques, verbunden mit Synapsenverlust und Neuronenuntergang. Der direkte Nachweis der spezifischen Pathologien kann aktuell nach wie vor nur histopathologisch post mortem gestellt werden. Verschiedene Methoden, die diese pathologischen Veränderungen indirekt nachweisen, stehen jedoch auch zu Lebzeiten und damit für die klinische Praxis zur Verfügung. Sie können helfen, die Genauigkeit der ätiologischen Diagnose bei kognitiven Störungen im Alter zu verbessern [9,38]. Aktuell sind sowohl die Liquorbiomarker als auch die Amyloid-PET in der Schweiz zugelassen, um die Alzheimer-Pathologie nachzuweisen. Die Fluorodesoxyglukose Positronenemissionstomografie (FDG-PET) kann einen Hypometabolismus der von Funktionsverlust betroffenen Hirnregionen nachweisen und typische Muster für die AD sowie für andere neurodegenerative Erkrankungen darstellen und damit besonders die Differenzialdiagnose in frühen klinischen Stadien verbessern. Mittels Amyloid-PET können Amyloid-Ablagerungen im Gehirn direkt visualisiert werden [25]. Tau-PET zum In-vivo-Nachweis der Tau-Pathologie ist bisher vor allem im Rahmen der Forschung verfügbar. Diese Untersuchungen sind in ihrer Verfügbarkeit durch die relativ hohen Kosten, die damit verbundene Radioaktivität und die Notwendigkeit zur Durchführung in nuklearmedizinschen Zentren eingeschränkt.  

Im Folgenden wird detailliierter auf die Liquor-Biomarker eingegangen.

Die etablierten Liquormarker neurodegenerativer Erkrankungen

Liquormarker werden zur Abklärung kognitiver Störungen seit mehr als 20 Jahren verwendet. Sie sind Teil schweizerischer und internationaler Konsensusempfehlungen [9,38]. Gründe dafür sind der Bedarf nach verbesserter Präzision bei der Diagnose sowie das Bestreben, die Diagnose auch bei leichten Störungen (MCI) und bei dem Vorhandensein von für die AD untypischen Symptomen zu bestätigen und damit früh spezifische Empfehlungen zur Behandlung, Lebensplanung und Sekundär-Prävention anzubieten [39,43]. 

Die molekularen Liquor-Biomarker Amyloid-beta 1-42 (Aβ1-42), gesamt-Tau (Tau) und hyperphosphoryliertes Tau am Threonin 181 (pTau181) reflektieren jeweils die zerebralen Amyloid-Ablagerungen, den neuronalen Zelluntergang und die neurofibrilläre Pathologie. Während diese Proteine im Gehirn verklumpen und sich anhäufen, sinkt die Liquorkonzentration von Aβ 1-42 um etwa 50%. Gleichzeitig erhöhen sich die Konzentrationen von Tau und pTau181 im Liquor um bis zu 200–300% der Normalwerte [17]. 

In zertifizierten Laboratorien werden standardmässig gleichzeitig Aβ1-42, Tau und pTau181 bestimmt. Die zusätzliche Bestimmung von ATimes New Roman 1-40 ermöglicht es, anhand des Aβ1-42/Aβ1-40 Verhältnisses interindividuelle Schwankungen der Amyloidproduktion auszugleichen und die Anfälligkeit für präanalytische Abweichungen zu verringern [26]. 

Diese Liquormarker gelten derzeit als die am besten validierten Biomarker der AD. Sie erreichen eine hohe diagnostische Genauigkeit, verbessern die Differenzialdiagnose und können sowohl Hinweise auf die Ausprägung der Neurodegeneration als auch auf die klinische Prognose liefern [17,43]. Damit tragen sie wesentlich zur diagnostischen Sicherheit, zur Vermeidung weiterer unnötiger diagnostischer Schritte und zur Entscheidungsfindung bezüglich Behandlung und Betreuung bei [12,35].

Die Liquormarker-Analyse ist derzeit der einzige in der Praxis verfügbare Ansatz, der gleichzeitig sowohl den Nachweis der zerebralen Amyloid-Pathologie als auch Hinweise auf neuronalen Zelluntergang und Tau-Hyperphosphorylierung erbringen kann. Allerdings sind auch grenzwertige, widersprüchliche oder falsch positive und falsch negative Ergebnisse möglich [17,28,38]. Zudem erlaubt dieser Ansatz keine Aussage über hirnfunktionelle Einschränkungen und über das Ausmass der Pathologie in den einzelnen Gehirnregionen. Entsprechend kann eine Untersuchung wie die FDG-PET in klinisch atypischen oder unklaren Fällen zur Differenzialdiagnose vorrangig oder ergänzend zur Liquordiagnostik eingesetzt werden [25,29]. 

Auch können im Liquor gleichzeitig zum Nachweis einer Alzheimer-Pathologie auch andere Ursachen ausgeschlossen oder erkannt werden, wie zum Beispiel eine Enzephalitis. Eine deutlich erhöhte Tau-Konzentration bei normalem Aβ1-42 und bei nicht oder verhältnismässig leicht erhöhtem pTau ist eine typische Konstellation für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK). Es können bei entsprechendem Verdacht auch weitere Marker bestimmt werden. So kann der Nachweis des Proteins 14-3-3 im Liquor auf raschen neuronalen Zelluntergang hinweisen und ist ein hoch sensitiver, allerdings unspezifischer Marker für die CJK. Die neuere Methode RT-QuIC kann das pathologische Prionprotein nachweisen und hat eine deutlich höhere Spezifität bei vergleichbarer Sensitivität [21].

Indikationen der diagnostischen Lumbalpunktion

Hauptindikationen für eine Liquoruntersuchung im Rahmen der Zusatzdiagnostik sind:

• Erstsymptomatik vor dem Erreichen des 65. Lebensjahrs
• rasch progrediente kognitive Verschlechterung (zum Beispiel bei Verdacht auf Creutzfeld-Jakob-Erkrankung) 
• atypische klinische Präsentation 
• Ausschluss von entzündlichen ZNS-Erkrankungen 
• Verdacht auf Frühstadium einer AD (einschliesslich MCI) nach individuell gestellter Indikation
• diagnostische Entlastungs-Punktion bei Verdacht auf Normaldruckhydrozephalus.

Die Indikation für die Lumbalpunktion (LP) ist grundsätzlich nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung zu stellen. Dabei zu berücksichtigen sind mögliche Kontraindikationen, die medizinisch-biologischen, die biografischen, psychologischen und lebenspraktischen Aspekte sowie die Präferenzen der Betroffenen. Eine adäquate Aufklärung sowohl über den Ablauf und die Risiken als auch den zu erwartenden Nutzen der Untersuchung sowie über mögliche Alternativen ist obligat [38]. 

In der Schweiz übernimmt die obligatorische Krankenpflegeversicherung (OKP) seit dem 1. Juli 2019 unter bestimmten Limitationen die Kosten für die Analysen von Liquormarkern, auch bei Patienten mit MCI.

Durchführung

Die diagnostische LP kann im ambulanten Setting routinemässig durchgeführt werden, ist bei Beachtung von Kontraindikationen risikoarm und wird meist gut toleriert [16,39,49]. Neben der schriftlichen Aufklärung über Ablauf und Risiken der LP sollte vorab auch ein Aufklärungsgespräch zu den möglichen Biomarker-Ergebnissen und der damit gegebenenfalls verbundenen Aussichten und Behandlungsoptionen durchgeführt werden [19,38].

Die genaue präanalytische Handhabung von Liquorproben für die routinemässige Bestimmung von Liquormarkern wird in internationalen Leitlinien beschrieben [27]. Die Liquorprobe wird tropfend entnommen, wobei die ersten 1-2 ml verworfen werden. Die Abnahme muss direkt in ein Röhrchen mit niedrigen Protein-Bindungseigenschaften, z.B. aus Polypropylen, erfolgen [13], um zu verhindern, dass insbesondere das Amyloid-Protein sich an der Wand der Röhrchen absetzt und somit zu verfälschten Ergebnissen führt. Der Probentransport ins Labor sollte idealerweise gekühlt oder gefroren erfolgen, ist aber bei kurzen Wegzeiten auch bei Raumtemperatur möglich. Hier sollten generell die Anleitungen und Vorgaben des bestimmenden Labors beachtet werden.

Die Interpretation der Resultate basiert auf la­bor­spezifischen Referenzbereichen, wobei sie sich zunächst auf das Vorliegen oder das Fehlen der entsprechenden zerebralen Pathologien beschränkt. Auch bei laborchemisch eindeutigen Liquormarker-Befunden sind diese nicht automatisch mit der Diagnose gleichzusetzen und bedürfen einer zusätzlichen Einschätzung in Bezug auf den klinischen Gesamtkontext [5].

Befundmitteilung

Die Liquor-Biomarker sind inzwischen Teil von internationalen Diagnosekriterien und haben in letzter Zeit in der Demenzdiagnostik hierzulande klar an Bedeutung gewonnen [14]. Dennoch sind sie immer nur ein Teil des diagnostischen Prozesses [9,38]. Die Bewertung der Biomarker muss stets im Kontext der Ergebnisse von Anamnese, klinischer und neuropsychologischer Untersuchung, und sonstigen Zusatzuntersuchungen erfolgen. Die Interpretation und Mitteilung grenzwertiger oder widersprüchlicher Befunde können eine besondere Herausforderung darstellen. Die Beurteilung und Einordnung sollte im Rahmen von multidisziplinären Boards oder Diagnosekonferenzen erfolgen, wie sie generell von den Swiss Memory Clinics empfohlen werden [9,38].

Grundsätzlich haben die Betroffenen ein Anrecht darauf, die Ergebnisse ihrer medizinischen Abklärungen zu erfahren [45]. Bei sensiblen oder schwer verständlichen Daten ist es jedoch die Verantwortung der Behandelnden, die Ergebnisse in einer verständlichen Form zu vermitteln und in ein diagnostisches und therapeutisches Gesamtkonzept zu stellen. 

Die sorgfältige und empathische Mitteilung einer gesicherten und schwerwiegenden Diagnose ist eine grosse Herausforderung und erfordert viel Erfahrung und Professionalität [6]. Unter Umständen kann die explizite Diagnosestellung eine gewisse Erleichterung bei den Betroffenen auslösen, da es für die erlebten Probleme nun eine benennbare Erklärung gibt. Auf der anderen Seite besteht jedoch das Risiko, dass die Mitteilung bei den Betroffenen negative psychologische Reaktionen wie Angst, Trauer, Zorn, Sorge vor Stigmatisierung oder sogar suizidale Gedanken auslöst [6]. Bei entsprechendem Vorgehen ist das Risiko einer anhaltend negativen Reaktion insgesamt aber gering und die positiven Aspekte überwiegen klar [10,48]. Internationale Leitlinien und die schweizerischen Qualitätsstandards in der Demenzdiagnostik empfehlen die entsprechende Kommunikation der Ergebnisse [9].

Paradigmenwechsel in der Diagnostik der Alzheimer-Erkrankung: Bedeutung der Frühdiagnostik

Die Validierung und zunehmende Verwendung von Biomarkern zerebraler Pathologien hat die Entwicklung neuer Kriterien der AD ermöglicht, welche zunehmend in der klinischen Praxis zur Anwendung kommen [2,3,14]. Im Unterschied zur früheren Ausschlussdiagnose einer AD räumen diese neuen Kriterien Biomarkern eine wichtige unterstützende Rolle in der Diagnostik ein und erlauben, bei entsprechendem Biomarker-Befund, die bestätigende Zuordnung der Symptome der zerebralen AD-Pathologie. Darüber hinaus berücksichtigen die neuen Kriterien die Tatsache, dass die Entwicklung der Pathologie den Demenzstadien um viele Jahre vorausgeht und dass die Krankheit klinisch von asymptomatischen Stadien über die leichte kognitive Störung bis zu Demenzstadien voranschreitet [24]. Damit ist die formelle Diagnose oder der Ausschluss der Erkrankung früh im klinischen Krankheitsverlauf möglich, das heisst bereits im Stadium einer leichten kognitiven Störung [3]. Eine frühzeitige und präzise Diagnose der Alzheimer-Krankheit ermöglicht nicht nur eine frühzeitige Intervention, sondern bietet auch die Möglichkeit, den Krankheitsverlauf besser zu prognostizieren und individuelle Behandlungsstrategien zu entwickeln. Auch kann eine Diagnose im frühen Stadium durch frühzeitige Interventionen dazu beitragen, den kognitiven Abbau zu verzögern, begleitende neuropsychiatrische Symptome angemessen zu behandeln und die Lebensqualität der Patienten und auch Angehörigen zu verbessern. Besonders im Kontext der Entwicklung neuer Therapien wie beispielweise der Anti-Amyloid-Immuntherapien ist eine Frühdiagnose wichtig, um möglichst früh auf die pathologischen Prozesse einwirken zu können.

Aussichten

Blutbiomarker: Während die Liquormarker Aβ1-42, Tau und pTau181 sowie Aβ1-42/Aβ1-40 in ihrer diagnostischen Wertigkeit als weitgehend etabliert gelten, werden derzeit neue Biomarker-Kandidaten erforscht. Diese Marker sollen neben der präzisen Diagnose der Alzheimer-Pathologie auch möglichst zusätzliche pathologische Prozesse abbilden und damit eine genauere diagnostische und prognostische Aussage erlauben. 

In den letzten Jahren haben Blutbiomarker zunehmend an Bedeutung gewonnen, auch wenn Stand 2024 diese in Europa und auch der Schweiz noch nicht für die klinische Praxis zugelassen sind. Sie werden eine nicht-invasive, kostengünstige Alternative zur Liquoranalyse oder zur PET-Bildgebung darstellen und könnten in Zukunft eine breitere Anwendung in der Routine-Diagnostik finden [34]. Zu den aktuell vielversprechendsten Blutbiomarkern gehören:

Neurofilament-Leichtketten (NfL): NfL (neurofilament light chain, NfL) ist einer der am besten untersuchten neuen Biomarker. NfL wird bei axonaler Schädigung unabhängig von den Ursachen aus den Neuronen freigesetzt und ist mit der Ausprägung der Symptome bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert [1]. NfL kann sowohl im Liquor als auch im Blut gemessen werden und hat damit das Potenzial, die Entwicklung zerebraler Prozesse mit neuronaler Schädigung über die Zeit abzubilden (Ashton et al., 2021; Mattsson et al., 2017). Aufgrund der fehlenden Krankheitsspezifizität ist NfL aber nur wenig für die Differenzialdiagnose der Alzheimer-Erkrankung geeignet [11]. 

Phosphorylierte Tau-Proteine (pTau): Plasma pTau181, pTau217 und pTau231 zählen zu den vielversprechendsten Blut-basierten Biomarkern für die Alzheimer-Pathologie. In verschiedenen Studien waren sie eng mit zerebralen Tau- und Amyloid-Pathologien assoziiert und konnten gut AD von anderen neurodegenerativen Erkrankungen unterscheiden [11,32,46]. Auch war ihre diagnostische Spezifität und Sensitivität vergleichbar mit denen von Liquormarkern [7]. Bei Patienten mit leichter kognitiver Störung könnten pTau allein oder zusammen mit verfügbaren Parametern wie Alter und den Ergebnissen aus kognitiven Tests helfen, die zerebrale AD-Pathologie zu identifizieren und eine zukünftige kognitive Verschlechterung mit hoher Genauigkeit zu prädizieren [11,33]. 

Amyloid 42/40: Plasma Aβ42/40 ist beim Vorhandensein einer zerebralen Amyloid-Pathologie erniedrigt, allerdings relativ geringgradig. Damit ist die diagnostische Wertigkeit der gegenwärtig verfügbaren Amyloid-Messungen im Blut eingeschränkt und damit auch weniger gut geeignet als pTau, um die Amyloid-Pathologie zuverlässig zu erkennen. 

Glial fibrillary acid protein (GFAP): GFAP ist Hauptbestandteil von Intermediärfilamenten in Astrozyten im ZNS und gilt daher als ein Marker für Astrozytose und Aktivierung von Astroglia. Es kann sowohl im Liquor als auch im Blut gemessen werden. Diverse Studien zeigten, dass besonders das im Blut gemessene GFAP gute diagnostische, differenzialdiagnostische und prädiktive Eigenschaften für die Alzheimer-Erkrankung besitzt [50].

Die neuen Biomarker-Kandidaten müssen in weiteren unabhängigen Studien validiert werden, bevor sie in der klinischen Routine eingesetzt werden können. Für eine breite Implementierung und Verfügbarkeit werden ausserdem viele der neuen Bestimmungsmethoden vereinfacht und der präanalytische Umgang mit den Proben standardisiert werden müssen [33]. Der klinische Einsatz der neuen Blutbiomarker könnte zum Beispiel den diagnostischen Pfad bzgl. Kosten und Geschwindigkeit verbessern, indem ein kürzlich vorgeschlagener zwei-Schritt Prozess angewendet wird [18]. Bei klinischem Verdacht auf eine AD werden dabei zuerst die Blutbiomarker wie beispielsweise das pTau217 gemessen. Bei eindeutig positivem oder eindeutig negativem Ergebnis kann aufgrund der sehr hohen Spezifität und Sensitivität (>95 %) auf weiterführende invasive (LP) oder teure (Amyloid-PET) Zusatzuntersuchungen verzichtet werden. Nur in Fällen mit unklaren oder grenzwertigen Ergebnissen würden weitere Untersuchungen notwendig sein. In einer kürzlich publizierten Studie konnte gezeigt werden, dass mit diesem Ansatz die Blutmarkerergebnisse in nur ungefähr 20% der Fälle unklar blieben und weiterführender Diagnostik bedurften [8]. Aktuell wird weiter an verbesserten Blutmarkern für den klinischen Einsatz geforscht, wobei diverse Methoden mit sehr vielversprechenden Ergebnissen bereits jetzt für die Forschung vorhanden sind [23]. Es ist zu erwarten, dass Blutbiomarker in wenigen Jahren für die klinische Anwendung verfügbar sein werden. 

Die Verfügbarkeit von nicht invasiven und kostengünstigen Blutbiomarkern wird nicht nur die Erforschung neuer präventiver und therapeutischer Ansätze in sehr frühen Stadien neurodegenerativer Erkrankungen erleichtern, sondern voraussichtlich erhebliche Veränderungen in der Diagnostik und Behandlung kognitiver Störungen im Alter mit sich bringen. Trotz erleichterter Verfügbarkeit und verbesserter diagnostischer und prognostischer Wertigkeit der Biomarker sollten die Indikationsstellung, die Interpretation der Ergebnisse und die darauf basierenden Empfehlungen auch in Zukunft durch erfahrene Experten, zum Beispiel in spezialisierten Memory Clinics, erfolgen.

Biomarker bei neuropsychiatrischen Symptomen

Neuropsychiatrische Symptome (NPS) wie Depressionen, Apathie, Aggressivität oder Schlafstörungen, treten im Rahmen der Demenzerkrankungen sehr häufig auf (bis zu 98% der Fälle) und beeinträchtigen die Lebensqualität der Patienten sowie deren Angehörigen deutlich [15,36]. Oft treten sie zu Beginn oder sogar vor Einsetzen der kognitiven Störungen auf, weshalb auch sie eine wichtige Rolle in der Frühphase der AD einnehmen [22,44]. Zudem ist das Vorhandensein dieser Symptome mit einer schlechteren Prognose im Sinne eines schnelleren kognitiven Abbaus und einer früheren Institutionalisierung verbunden [41]. Aus diesen Gründen ist es wichtig, auch für diese Symptome Biomarker zu validieren und sie für die Diagnose, Behandlung und Prognose einzubeziehen. Erste Studien zeigen, dass einzelne Biomarker wie GFAP und weitere Blut-Plasma Proteine die Prädiktion von über längere Zeit persistierenden NPS erleichtern könnten [40,42]. Solche Marker könnten in Zukunft personalisierte Entscheidungsfindungen zur Behandlung von NPS wesentlich erleichtern und somit potenziell auch den Krankheitsverlauf und die Lebensqualität positiv beeinflussen.  

Zusammenfassung

Die aktuell verfügbaren und gut etablierten Liquormarker erlauben eine genauere und frühere Diagnose der AD und geben wertvolle Hinweise auf das Vorliegen anderer Ursachen neurokognitiver und neuropsychiatrischer Störungen. Sie sind heute in der Schweiz Teil der erweiterten diagnostischen Abklärung, die meist in den Memory Clinics oder durch Fachexperten durchgeführt wird. Den Liquormarkern kommt eine besondere Bedeutung in den frühen Stadien sich entwickelnder kognitiver Störungen und bei relativ jungen Patientinnen und Patienten zu, wenn eine ausreichend präzise ätiologische Diagnose wesentlich für die spezifische Behandlung und weitere Lebensplanung ist. Biomarker sollten jedoch auch generell als diagnostische Option in Betracht gezogen und den Patienten im Rahmen der Abklärung bei ausreichend günstigem Risiko-Nutzen-Verhältnis angeboten werden. 

In naher Zukunft ist zu erwarten, dass Blutbiomarker als kostengünstige und nicht invasive Alternative zur Verfügung stehen und damit zu einem deutlich breiteren Einsatz von Biomarkern führen werden. Dennoch werden Biomarker auch in Zukunft im Gesamtkontext anamnestischer, klinischer und sonstiger verfügbarer Zusatzuntersuchungen beurteilt werden müssen. Die Interpretation und Mitteilung der Befunde sowie die daraus abgeleitete Behandlung und Beratung sollten weiterhin durch Experten und spezialisierte Zentren (Memory Clinics) erfolgen.

Take-Home-Messages

• Trotz der Häufigkeit und Bedeutung der Alzheimer-Krankheit wird die Diagnose in vielen Fällen nicht oder erst in fortgeschrittenen Krankheitsstadien gestellt, was die Behandlungsmöglichkeiten erheblich einschränkt.
• Molekulare Liquormarker wie Amyloid-Beta 1-42 (Aβ1-42), Gesamt-Tau (Tau) und phosphoryliertes Tau (pTau181) oder bildgebende Verfahren wie Amyloid-PET gelten als zuverlässige diagnostische Methoden, die eine frühzeitige Erkennung der Alzheimer-Kernpathologie ermöglichen.
• In naher Zukunft könnten blutbasierte Biomarker zunehmend an Bedeutung gewinnen und die Diagnose wesentlich erleichtern, da sie eine leicht zugängliche und kostengünstigere Alternative darstellen.

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InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2024; 22(5): 6–12

Autoren

• Prof. Dr. med. Julius Popp 

Publikation

• INFO NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE