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In Chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS)

Fatigue bei Rheuma

A serene brown dog relaxing on a patterned cushion indoors, enjoying a peaceful moment.

Seit der Coronapandemie ist die Zahl der Publikationen zur Fatigue-Symptomatik exponentiell angestiegen, was das aktuell sehr grosse Interesse an diesem Thema widerspiegelt. Als Begleitsymptom von Krebserkrankungen, aber auch anderen chronischen Krankheiten wie z.B. Autoimmunerkrankungen, ist die Fatigue-Symptomatik Ärzten schon länger bekannt. 

Seit der Coronapandemie ist die Zahl der Publikationen zur Fatigue-Symptomatik exponentiell angestiegen, was das aktuell sehr grosse Interesse an diesem Thema widerspiegelt. Als Begleitsymptom von Krebserkrankungen, aber auch anderen chronischen Krankheiten wie z.B. Autoimmunerkrankungen, ist die Fatigue-Symptomatik Ärzten schon länger bekannt. In diesem Artikel soll ausschliesslich auf Fatigue als Begleit-Symptom von Autoimmunerkrankungen, insbesondere von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen eingegangen werden. Davon abzugrenzen ist das chronische Erschöpfungssyndrom (CFS) (Myalgische Encephalomyelitis ME), das in diesem Artikel nicht behandelt wird. 

Definition der Fatigue

Fatigue ist nicht gleichzusetzen mit dem landläufigen Verständnis von Müdigkeit und/oder Abgeschlagenheit. Patienten mit Fatigue klagen über ein unüberwindliches, oft sehr lange anhaltendes Gefühl der Müdigkeit, Erschöpfung und Antriebslosigkeit. Sie fühlen sich meist über einen längeren Zeitraum ohne jegliche Energie. Selbst körperlich leichte Tätigkeiten wie Kochen, Telefonate oder sonstige Alltagsaktivitäten werden als kaum durchführbar empfunden und durch ausreichende Ruhephasen (wie z.B. Schlaf und/oder Urlaub) nicht gebessert. Typischerweise steht die Erschöpfung nicht mit einer vorausgegangenen körperlichen/geistigen Anstrengung oder einer Belastung in einem direkten Zusammenhang. Die Fatigue macht sich nicht nur körperlich, sondern auch seelisch und geistig bemerkbar. Bei ausgeprägter Fatigue können daher auch sozialer Rückzug, Einschränkung vieler privater und beruflicher Tätigkeiten und letztlich eine erhebliche Abnahme der gesundheitsbezogenen Lebensqualität die Folgen sein. 

Fatigue bei Rheuma

Trotz bahnbrechender Fortschritte in der Behandlung rheumatischer Systemerkrankungen klagen auch heute 50–70% der Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und 67–90% der Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) im Krankheitsverlauf über eine Fatigue-Symptomatik, wobei ein Drittel der Patienten mit SLE eine ausgeprägte Fatigue-Symptomatik angibt [1,2]. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Die Fatigue-Symptomatik hat auch eine grosse sozialmedizinische Bedeutung und ist u.a. auch ein Prädiktor für hohe (v.a. indirekte) Krankheitskosten, häufige Arztbesuche, lange AU-Zeiten und frühzeitige Berentungen [3]. 

Auch wenn das Symptom Fatigue schon lange bekannt ist, wurde es erstmals 2002 als wichtiger Patient-Reported-Outcome-Parameter (PRO) für klinische Studien in der Rheumatologie identifiziert und wird seit 2005 regelmässig in klinischen Studien erfasst [4].

Auch in der täglichen Praxis sollte das Symptom routinemässig erfragt und eine unspezifische Müdigkeit anamnestisch von einer typischen Fatigue-Symp­to­matik abgegrenzt werden. Leider gibt es bislang keinen Biomarker, mit dem sich die Fatigue-Symptomatik eindeutig und objektiv erfassen lässt. Insbesondere spielt auch das CRP bei Diagnose als Prädiktor für den 2- und 5-Jahres-Verlauf einer Fatigue-Symptomatik keine Rolle, wohl aber mentale Faktoren (wie z.B. Depressivität etc.). Da es sich um eine subjektive Symptomatik handelt, kommen in klinischen Studien in erster Linie unterschiedliche generische, aber auch krankheitsspezifische Fatigue-Fragebögen zum Einsatz, die auch die Differenzierung unterschiedlicher Dimensionen der Fatigue (z.B. körperliche, kognitive, emotionale Fatigue) erlauben. In der klinischen Praxis kann aus Zeitgründen gut mit einer Likert oder Fatigue-VAS-Skala gearbeitet werden. Ihr Einsatz ist dabei vor allem zur Verlaufsbeobachtung (z.B. unter Therapie) empfehlenswert.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der Fatigue ist sehr komplex und im Detail noch nicht geklärt. Bei akuten Erkrankungen war die Verbindung von Entzündung und Fatigue ein evolutionärer Vorteil. Der Erkrankte ruhte sich aus, blieb zu Hause (minimierte also seine psychomotorische Aktivität), nahm wenig Nahrung zu sich und verwendete seine Energie ausschliesslich zur Infektabwehr. Wir sprechen hier auch von «Sickness behavior», einem adaptiven Rückzug- und Schonungsverhalten, das den Genesungsprozess förderte und deshalb einen evolutionären Vorteil darstellte. 

Der biologische Hintergrund liegt in Wirkungen der im Rahmen der Erkrankung ausgeschütteten proinflammatorischen Zytokine (TNF-alpha, Interkeukin-1 und Interleukin-6) auf das Gehirn. Diese Wirkungen wurden im Tiermodell ausführlich untersucht. Rezeptoren für Interleukin-1 beta finden sich in verschiedenen Regionen des Gehirns und Interleukin-1-beta-Injektionen in die Ventrikel können ein «Sickness behavior» (immunvermitteltes Krankheitsverhalten) auslösen. 

Bei chronischen Erkrankungen wie Autoimmunerkrankungen ist ein Zusammenhang der Fatigue-Symptomatik mit der Krankheitsaktivität ebenfalls unbestritten. Auch hier spielen die peripheren Wirkungen proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-1 beta, Interleukin-6, TNF-alpha u.a., aber auch deren proinflammatorische Wirkungen im ZNS mit Induktion einer zentralen Inflammation und «sickness behavior» (Müdigkeit, Depressivität, Ängstlichkeit, Appetitlosigkeit, kognitive Einbussen) eine wichtige Rolle. Die komplexen Zusammenhänge zwischen Entzündung, cerebralen Metaboliten (ATP, NADH, Hexokinase u.a.), neurovaskulären Faktoren und der Wirkung distinkter Neurotransmitter in bestimmten Hirnarealen und dem Auftreten von Fatigue werden dabei zunehmend besser verstanden [5]. 

Wie also zu erwarten, führt eine rasche und effektive Therapie der Grunderkrankung (z.B. mit TNF-Antagonisten) meist auch zu einer Besserung der Fatigue. Allerdings ist die Assoziation zwischen Fatigue und Krankheitsaktivität bei rheumatischen Erkrankungen meist nur schwach [6]. Ein nicht geringer Teil von Patienten leidet trotz vorliegender Remission/niedriger Krankheitsaktivität weiterhin an einer Fatigue. Häufig trifft dies auf Patienten zu, bei denen bereits zu Krankheitsbeginn eine geringe objektive Krankheitsaktivität (z.B. keine Entzündungskonstellation, keine Gelenkschwellungen etc.) und eine hohe Globalbewertung durch die Patienten z.B. im SDAI vorlag [7]. 

Es müssen also auch noch andere Faktoren bei der Entstehung einer Fatigue-Symptomatik von Bedeutung sein. So korrelieren beispielsweise Schmerzen und Depressivität sehr gut mit der Fatigue-Symptomatik. Fatigue ist daher beim Patienten mit einer entzündlich-rheumatischen Grunderkrankung ein multidimensionales Phänomen. Neben der eigentlichen rheumatischen Grunderkrankung können zahlreiche andere Faktoren wie z.B. Komorbiditäten, Lebensstil, psychosoziale Faktoren sowie auch ein bei rheumatischen Erkrankungen häufig auftretendes sekundäres Fibromyalgie-Syndrom mitursächlich sein. Letzteres manifestiert sich nicht nur mit Schmerzen, sondern meist auch mit Schlafstörungen, die die Fatigue zusätzlich verstärken können (Abb. 1).

Diagnose

Klagt ein Patient über Fatigue, so sollten zunächst immer auch andere (evtl. gut behandelbare) Ursachen ausgeschlossen werden. So kann die Fatigue-Symptomatik auch durch die medikamentöse Therapie mit Antihypertensiva (β-Blocker, Diuretika), Antihistaminika, Benzodiazepine etc. bedingt sein. Auch eine Anämie kann zu einer Fatigue führen und durch eine Therapie (z.B. bei Eisenmangel, Vitamin-B12-Mangel) gut therapierbar sein. Selbst sehr häufig eingesetzte Rheuma-Medikamente wie MTX können als Nebenwirkung beim Patienten Fatigue auslösen, die sich nach Absetzen des Medikamentes zurückbilden kann. Ein Mangel an Vitamin D, wie er häufiger bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen beobachtet wird, wurde ebenfalls mit Fatigue in Zusammenhang gebracht, auch wenn die Datenlage diesbezüglich umstritten ist. In einer kleinen Beobachtungsstudie mit 80 Patienten mit Vitamin-D-Mangel konnte die assoziierte Fatigue durch Vitamin-D-Supplementation gebessert werden [8]. Weitere Ursachen für eine Fatigue-Symptomatik, die nicht mit der Grunderkrankung zusammenhängen (z.B. Stoffwechselstörungen), sind in Tabelle 1 aufgeführt. 

Therapie

Liegt eine aktive rheumatische Erkrankung vor, so sollte frühzeitig eine effektive leitliniengereichte Therapie eingeleitet werden. Das therapeutische Spektrum hat sich in den letzten Jahrzehnten erheblich erweitert. Neben den klassischen csDMARDs (conventional synthetic Disease-Modifying-Antirheumatic Drugs) wie z.B. Methotrexat, Leflunomid bei der RA oder Hydroxychloroquin beim SLE kommen heute bereits frühzeitig bDMARDs (sog. Biologika, «biological DMARDS») wie Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-alpha)-Antagonisten, Interleukin-6-Rezeptorantagonisten u.v.a. zum Einsatz. Seit wenigen Jahren gibt es zudem mit den tsDMARDS (targeted synthetic DMARDs) eine neue Substanzgruppe, zu der z.B. die Januskinase(JAK)-Inhibitoren gehören. 

Ziel der Therapie rheumatischer Erkrankungen ist eine Remission bzw. möglichst niedrige Krankheitsaktivität. Dies gilt für alle entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Um diese zu erreichen, ist eine engmaschige Kontrolle und ggf. rasche Therapieanpassung erforderlich. In den meisten Fällen wird sich die Fatigue mit Besserung der Krankheitsaktivität bessern [9], obwohl die Assoziation zwischen Krankheitsaktivität und Fatigue nicht sehr ausgeprägt ist. Eine Cochrane-Analyse konnte nur kleine bis moderate Verbesserungen der Fatigue bei aktiver RA durch Biologika-Therapie nachweisen [10]. Zwischen TNF-Antagonisten und anderen Biologika fanden die Autoren im Hinblick auf die Besserung der Fatigue keinen Unterschied. Der gute analgetische Effekt von JAK-Inhibitoren könnte evtl. erklären, dass diese im Vergleich zu einem TNF-Antagonisten (Adalimumab) in einer Studie eine bessere Wirkung auf die Fatigue-Symptomatik bei Patienten mit RA hatten [11]. Begleitend zur spezifischen medikamentösen Rheumatherapie sollte immer auch eine ausführliche Medikamenten-Anamnese erhoben werden, um Fatigue-auslösende/-verstärkende Medikamente möglichst abzusetzen. Komorbiditäten (z.B. Niereninsuffizienz, COPD etc.) müssen ebenfalls erfasst und am besten interdisziplinär konsequent behandelt werden.

Da auch Faktoren wie Schmerzen, Depressivität und Schlafstörungen von pathophysiologischer Relevanz sein können, ist vermutlich nur eine multimodale Therapie dauerhaft erfolgreich. Körperliche Aktivität und psychologische Interventionen können die Fatigue-Symptomatik günstig beeinflussen. So gingen in eine bereits 2013 publizierte Cochrane-Analyse 6 Studien mit insgesamt 388 Patienten mit RA ein. Durch körperliche Aktivität besserte sich die Fatigue um 14 Punkte auf einer VAS-Skala 0–100 im Vergleich zu Kontrollgruppe. Die Number needed to treat (NNT) um einen günstigen Effekt zu erzielen war [12]. 

Kürzlich wurde eine weitere prospektive randomisierte dreiarmige Studie publiziert, in der die Wirksamkeit der kognitiven Verhaltenstherapie und personalisierte Übungsprogramme mittels telekommunikativer Anleitung untersucht wurden. Es wurden 274 Frauen und 92 Männer mit unterschiedlichen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen eingeschlossen. Nach einem Jahr verbesserte sich im Vergleich zur normalen Betreuung sowohl bei der kognitiven Verhaltenstherapie als auch beim personalisierten Übungsprogramm die Fatigue-Symptomatik [13]. Insgesamt ist allerdings die Studienlage zur Wirksamkeit der körperlichen Aktivität auf Fatigue bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen noch gering. 

Allerdings gibt es bereits eine Vielzahl von Studien bei onkologischen Patienten, die eine Besserung der Fatigue durch Steigerung der körperlichen Aktivität zeigen konnten. Ein Mehr an körperlicher Aktivität erhöht nicht nur die kardiopulmonale Belastbarkeit, sondern hat auch zahlreiche positive psychosoziale Effekte wie geringere Depressivität, weniger Angst, mehr soziale Kontakte und letztlich auch besseren Schlaf zur Folge. Schlafstörungen sollten regelmässig mit Betroffenen thematisiert und auf Massnahmen zur Schlafhygiene, ggf. auch auf eine erweiterte Schlaf-Diagnostik hingewiesen werden. Auch Stress sollte mit den Betroffenen thematisiert werden. Hier zeigte eine kürzlich publizierte Studie bei 650 überwiegend weiblichen (92%) SLE-Patienten, dass Stress ein signifikanter Prädiktor für das Auftreten von Fatigue im Krankheitsverlauf ist und damit ebenfalls ein poten­ziell wichtiger therapeutischer Ansatzpunkt ist [14]. Was psychosoziale Interventionen anbelangt (Mind-Body-Medicine, Achtsamkeitsinterventionen, Yoga, Psycho­edukation etc.), gibt es für Rheuma­patienten nur wenige Studien, was auch auf die geringe finanzielle Förderungsbereitschaft zurückzuführen sein dürfte. Allerdings gibt es bei onkologischen Erkrankungen zwischenzeitlich ausreichend Evidenz, dass Fatigue durch körperliche Aktivität und psychosoziale Massnahmen gebessert werden kann [15]. Dabei kann auch eine multimodale komplexe Rehabilitationsmassnahme zu einer signifikanten Besserung der Fatigue und Lebensqualität führen, wie wir in eigenen Studien zeigen konnten [16,17]. Für Rheuma-Patienten stehen solche Studien leider bislang noch weitgehend aus.

Take-Home-Messages

  • Fatigue ist bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen ein häufiges Symptom und sollte regelmässig anamnestisch ­erfasst werden.
  • Fatigue ist mit der Krankheitsaktivität, vor allem mit Schmerz und mentalen Faktoren wie Depressivität, assoziiert.
  • Die Therapie umfasst die konsequente medikamentöse Therapie der Grunderkrankung, aber auch nicht-medikamentöse Massnahmen.

Literatur:

  1. Hewlett S, Cockshott Z, Byron M, et al.: Patients’ Perceptions of fatigue in rheumatoid arthritis: overwhelming, uncontrollable, ignored. Arth Rheum 2005; 53: 697–702.
  2. Pollard LC, Choy HE, Gonzalez J, et al.: Fatigue in rheumatoid arthritis reflects pain, not disease activity. Rheumatology 2006; 45: 885–889.
  3. Baker K, Pope J: Employment and work disability in systemic lupus erythematosus: a systematic review. Rheumatology 2014; 48: 281–284.
  4. Kirwan JR, Ahlen M, DeWit M, et al.: Progress since OMERACT 6 on including patients perspective in rheumatoid arthritis outcome assessment. J Rheumatol 2005; 32(11): 2246–2249.
  5. Zielinski MR, Systrom DM, Rose NR: Fatigue, Sleep, and Autoimmune and related Disorders. Front Immunol 2019; doi: 10.3389/fimmu.2019.01827.
  6. Madsen SG, Danneskiold-Samsoe B, Stockmarr A, et al.: Correlations between fatigue and disease duration, disease activity, and pain in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review. Scand J Rheumatol 2016; 45: 255–261.
  7. Holten K, et al.: Fatigue in Patients with early rheumatoid arthritis undergoing treat-to-target therapy: predictors and response to treatment. Ann Rheum Dis 2022; 81: 344–350.
  8. Ruiz-Irastorza G, Gordo S, Olicares N, et al.: Changes in vitamin D levels in patients with systemic lupus erythematosus: effects on fatigue, disease activity and damage. Arthritis Care Res 2010; 62: 1160–1165. 
  9. Holdren M, Schieir O, Bartlett SJ, et al.: Achieving a low disease state within 3 months in early rheumatoid arthritis results in lower fatigue over 5 years. Ann Rheum Dis 2019; 78: A240.
  10. Almeida C, Choy EH, Hewlett S, et al.: Biologic interventions for fatigue in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2016; 6: CD008334; doi: 10.1002/14651858.CD008334.pub2.
  11. Fautrel B, Krikham B, Pope JE, et al.: Effect of baricitinib and adalimumab in reducing pain and improving function in patients with rheumatoid arthritis in low disease activity: exploratory analyses from RA-BEAM. J Clin med 2019; 8: E1394.
  12. Cramp F, Hewlett S, Almeida C, et al.: Nonpharmacological interventions for fatigue in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2013; CD008322.
  13. Bachmair EM, Martin K, Aucott L, et al.: Remotely deliverd cognitive behavioural and personalised exercise interventions for fatigue severity and impact in inflammatory rheumatic diseases (LIFT): a multicentre, randomised, controlled, open-label, parallel-group trial. Lancet Rheumatol 2022; 4: e534–e545.
  14. Azzizoddin DR, Jolly M, Arora S, et al.: Longitudinal Study of Fatigue, Stress and Depression: Role of Reduction in Stress towards Improvement in Fatigue. Arthritis Care Res 2021: 72(10): 1440–1448.
  15. Fabi A, Bhargava R, Fatigoni S, et al.: Cancer-related fatigue: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis and treatment. Ann Oncol 2020; 31: 713–723; doi: 10.1016/j.annonc.2020.02.016. 
  16. Hartmann U, Ring C, Reuss-Borst M: Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Brustkrebs-Patientinnen durch stationäre Rehabilitation. Med Klin 2004; 99(8): 422–429.
  17. Peters E, Mendoza-Schulz L, Reuss-Borst M: Quality of life after cancer – how the extent of impairment is influenced by patient characteristics. BMC Cancer 2016; 16(1): 787.

InFo RHEUMATOLOGIE 2023; 5(2): 8–11

Autoren
  • Prof. Dr. med. Monika Reuß-Borst 
Publikation

INFO RHEUMATOLOGIE 

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