Medizin Studio
In Fettleibigkeit (Adipositas)

Semaglutid bei Patienten mit Adipositas und Herzinsuffizienz

Hand holding a syringe and vaccine vial on a white background, symbolizing healthcare and immunization.

Seit langem ist bekannt, dass die Wirkstoffklasse der Glucagon-like Peptide-1-Agonisten (GLP-1) kardiovaskuläre Folgen bei Diabetikern verringert und bei Patienten mit Adipositas zu einer erheblichen Gewichtsabnahme führt. Auf dem ESC-Kongress in Amsterdam wurden nun Ergebnisse von STEP-HFpEF vorgestellt, einer randomisierten, kontrollierten Studie (RCT), in der Semaglutid im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Adipositas und Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) getestet wurde [2].

Herzzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) macht mehr als die Hälfte aller Fälle von Herzinsuffizienz (HF) aus [3], ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität und geht mit einer hohen Belastung durch Symptome und körperliche Einschränkungen einher [4]. Die Prävalenz von HFpEF nimmt aufgrund der Bevölkerungsalterung und der steigenden Prävalenz von Adipositas und Typ-2-Diabetes (T2D) zu [5]; doch trotz dieser rasch zunehmenden wirtschaftlichen und gesundheitlichen Belastung haben sich nur wenige Behandlungen als ergebnisverbessernd erwiesen [6,7].

HFpEF ist häufig auch eine Folge von Adipositas und damit verbundenen metabolischen und hämodynamischen Störungen [5,8–14]. Patienten mit dem Adipositas-Phänotyp stellen die Mehrheit der Patienten mit HFpEF dar und weisen einen einzigartigen Phänotyp auf [14–17]. Im Vergleich zum nicht adipösen Phänotyp weisen Personen mit dem adipösen Phänotyp der HFpEF ein erhöhtes Plasmavolumen und gestresstes Blutvolumen, ein konzentrischeres linksventrikuläres Remodeling und eine hohe Prävalenz von Bluthochdruck (der an sich ein wichtiger Faktor für die Entwicklung und das Fortschreiten der HFpEF ist), eine stärkere rechts­ventrikuläre Dysfunktion, eine erhöhte epikardiale Fettdicke und ein höheres epikardiales Gesamt-Herzvolumen auf [14,18], was zu einer stärkeren Symptombelastung, einer schlechteren Funktionsfähigkeit und einer stärker be­einträchtigten Lebensqualität (QOL) führt [19,20].

Einer der wahrscheinlichen Gründe für den Mangel an wirksamen Therapien bei HFpEF ist, dass keine der derzeit verwendeten HF-Therapien direkt auf die grundlegendste Störung abzielt, die zu HFpEF führt (d. h. auf die Fettleibigkeit). Bei Patienten mit dem Adipositas-Phänotyp von HFpEF führte eine Kalorienrestriktion zu einem Gewichtsverlust von 7% und zu einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und des Gesundheitszustands, gemessen mit dem Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) [8]. Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass eine klinisch bedeutsame Gewichtsabnahme zu einer erheblichen Verringerung des Füllungsdrucks und zu einer Verbesserung der Herzfunktion führen kann, wodurch eine Verbesserung der Symptome, der körperlichen Einschränkungen und der Lebensqualität sowie eine Verringerung der klinischen Ereignisse zu erwarten ist [21,22].

In keiner der bisherigen klinischen Studien wurde eine Pharmakotherapie zur Gewichtsabnahme als potenzielle Intervention bei dem Adipositas-Phänotyp der HFpEF untersucht. Das Aufkommen potenter langwirksamer Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1RAs) stellt eine einzigartige Möglichkeit dar, eine neuartige Behandlungsoption für den Adipositas-Phänotyp von HFpEF zu entwickeln [23,24]. In früheren Studien führte die einmal wöchentliche Gabe von Semaglutid bei übergewichtigen und fettleibigen Patienten mit und ohne T2D zu einer erheblichen Gewichtsabnahme, die mit einer Verbesserung mehrerer kardiometabolischer Risikofaktoren (einschliesslich des systolischen Blutdrucks (SBP) und des diastolischen Blutdrucks) einherging [23,25,26]. Darüber hinaus reduzierte Semaglutid bei Patienten mit T2D signifikant das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) [27].

ESC Hot Line zur STEP-HFpEF-Studie

Das STEP-HFpEF-Programm umfasst zwei randomisierte, internationale, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studien an Personen mit dem Adipositas-Phänotyp von HFpEF: STEP-HFpEF (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity and HFpEF) (bei Personen mit Fettleibigkeit und HFpEF und ohne Diabetes) und STEP-HFpEF DM (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity and HFpEF and type 2 diabetes) (bei Personen mit Fettleibigkeit, HFpEF und T2D). In beiden Studien wurden die in Frage kommenden Teilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 2,4 mg Semaglutid, das subkutan verabreicht wurde, oder ein entsprechendes Placebo einmal wöchentlich als Ergänzung zur Standardbehandlung (Abb. 1) [2]. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Ausgangs-Body-Mass-Index (BMI) (<35,0 kg/m2 oder ≥35,0 kg/m2). Beide Studien umfassten einen Screening-Besuch zur Feststellung der Teilnahmeberechtigung, gefolgt von einem Randomisierungsbesuch für diejenigen, die sich als teilnahmeberechtigt erwiesen und einer Teilnahme zugestimmt hatten. Nach der Randomisierung folgte eine 16-wöchige Dosissteigerung, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu minimieren, wobei die Dosis jede vierte Woche erhöht wurde, bis die maximal verträgliche Dosis erreicht war. Danach fand bis zum Ende der Behandlung (Woche 52) jede achte Woche ein Studienbesuch statt, mit einer Nachbeobachtungszeit von fünf Wochen nach Behandlungsende.

Teilnehmer an beiden Studien waren teilnahmeberechtigt, wenn sie eine linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≥45%, NYHA-Funktionsklasse II bis IV, KCCQ-Clinical Summary Score (CSS) <90 Punkte und ≥1 der folgenden Punkte aufwiesen: 1) erhöhter Füllungsdruck (basierend auf einer Rechtsherzkatheteruntersuchung oder einer Fernmessung des Pulmonalarteriendrucks); 2) erhöhte natriuretische Peptidwerte (NP) (mit Schwellenwerten, die nach dem Ausgangs-BMI gestaffelt sind) plus echokardiografische Anomalien; oder 3) HF-Krankenhausaufenthalt in den vorangegangenen 12 Monaten plus Bedarf an laufenden Diuretika und/oder echokardiografische Anomalien. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten eine vorangegangene oder geplante bariatrische Operation, eine selbst angegebene Veränderung des Körpergewichts von mehr als 5 kg innerhalb von 90 Tagen vor der Randomisierung, ein kürzlich (innerhalb der letzten 30 Tage) aufgetretenes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis oder eine HF-Hospitalisierung oder ein Blutdruck von mehr als 160 mm Hg beim Screening. Patienten mit einem glykosylierten Hämoglobinwert von ≥6,5% wurden von STEP-HFpEF ausgeschlossen, Patienten mit einem glykosylierten Hämoglobinwert von >10% von STEP-HFpEF DM.

Primäres Ziel und Endpunkte

Das primäre Ziel der Studie ist die Untersuchung der Auswirkungen von einmal wöchentlich verabreichtem Semaglutid 2,4 mg auf die körperliche Funktion, die Symptome und das Körpergewicht im Vergleich zu Placebo, beides zusätzlich zur Standardbehandlung, bei Teilnehmern mit dem Phänotyp der Fettleibigkeit bei HFpEF. Die entsprechenden dualen primären Endpunkte sind: 1) die Veränderung des KCCQ-CSS vom Ausgangswert bis 52 Wochen; und 2) die prozentuale Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis 52 Wochen.

Die KCCQ ist ein standardisiertes, selbstverwaltetes Instrument mit 23 Items, das HF-bezogene Symptome (Häufigkeit, Schweregrad und jüngste Veränderungen), körperliche Funktion, Lebensqualität und soziale Funktion quantifiziert [28]. Für jeden Bereich wurden Validität, Reproduzierbarkeit, Ansprechbarkeit und Interpretierbarkeit unabhängig voneinander sowohl für HF mit zurückhaltender Ejektionsfraktion als auch für HFpEF-Populationen nachgewiesen [29]. Die Punktzahlen werden in einen Bereich von 0 bis 100 transformiert, wobei höhere Punktzahlen einen besseren Gesundheitszustand widerspiegeln [30]. Die KCCQ-CSS umfasst die Symptom- und körperlichen Funktionsbereiche der KCCQ.

Sekundäre sowie explorative Ziele und Endpunkte 

Die bestätigenden sekundären Ziele des Programms sind die Untersuchung der Auswirkungen von einmal wöchentlich verabreichtem Semaglutid 2,4 mg auf den gesamten klinischen Nutzen, die 6MWD und die Entzündung, die durch das C-reaktive Protein (CRP) widergespiegelt wird. Die entsprechenden konfirmatorischen sekundären Endpunkte umfassen den hierarchischen zusammengesetzten Endpunkt des gesamten klinischen Nutzens (bestehend aus Gesamttod, HF-Ereignissen, mehreren Schwellenwerten für die Veränderung des KCCQ-CSS von Baseline bis 52 Wochen und einer Veränderung der 6MWD von 30 m oder mehr von Baseline bis 52 Wochen), die Veränderung der 6MWD von Baseline bis 52 Wochen und die Veränderung des CRP von Baseline bis 52 Wochen.

Zu den unterstützenden sekundären und explorativen Zielen gehören die Auswirkungen von Semaglutid auf verschiedene Schwellenwerte der Gewichtsabnahme und den KCCQ-CSS, die 6MWD, die Auswirkungen auf andere Bereiche des KCCQ und zusätzliche von Patienten berichtete Ergebnisse, die Veränderung des Blutdrucks und des Taillenumfangs, die Veränderung der Diuretika- und Blutdruckmedikation, HF-Biomarker und die Auswirkungen auf HF-Ereignisse. 

Es wurden funktionell deutlich eingeschränkte Patienten in die Studie rekrutiert

In beiden Studien waren etwa die Hälfte der Teilnehmer Frauen. 75% der Teilnehmer hatten eine HFpEF (Ejektionsfraktion ≥50%) und 25% eine HF mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion (Ejektionsfraktion 45-49%). Der mediane BMI lag bei ~37 kg/m2, Komorbiditäten wie Bluthochdruck, Koronarerkrankungen und Vorhofflimmern waren häufig. Die Werte des N-terminalen natriuretischen Peptids vom Typ B (NT-proBNP) waren bei Studienbeginn in beiden Studien erhöht. Die Mehrheit der Teilnehmer an beiden Studien wurde mit Betablockern, Renin-Angiotensin-Blockern und Diuretika behandelt, und etwa ein Drittel erhielt Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten. Obwohl die Verwendung eines Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Hemmers in der STEP-HFpEF-Studie selten war, nahm fast ein Drittel der Teilnehmer an der STEP-HFpEF-DM-Studie zu Studienbeginn einen SGLT2-Hemmer ein. Erwähnenswert ist, dass die Patienten in STEP-HFpEF und STEP-HFpEF DM deutliche Beeinträchtigungen der Symptome, der körperlichen Einschränkungen und der körperlichen Leistungsfähigkeit aufwiesen, mit einem Ausgangswert des KCCQ-CSS von ~59 in beiden Studien und einer 6MWD von 320 m bzw. 280 m.

Ko-primäre Endpunkte: Lebensqualität steigt, Körpergewicht sinkt

Patienten in der Semaglutid-Gruppe hatten eine mittlere Verbesserung des KCCQ-CSS von 16,6 Punkten, während die Patienten in der Placebo-Gruppe eine mittlere Verbesserung von 8,7 Punkten aufwiesen (estimated treatment difference 7,8 Punkte, 95-%-Konfidenz-Intervall 4,8 bis 10,9; p<0,001). Ebenso zeigte sich in der Semaglutid-Gruppe eine mittlere Körpergewichtsabnahme von 13% im Vergleich zu knapp 3% in der Placebo-Gruppe (estimated treatment difference 10,7%, 95-%-KI –11,9 bis –9,4; p<0,001).

Stärkere symptomatische Verbesserung und Gewichtsreduktion

Alle weiteren sekundären Endpunkte wurden in der Studie ebenfalls erreicht. Diese umfassten zum einen eine stärkere Verbesserung im 6-Minuten-Gehtest (knapp 22 m längere Gehstrecke), zum anderen wurde für hierarchisch gegliederte klinische Endpunkte, welche Mortalität, Herzinsuffizienz-Ereignisse und Verbesserung der Lebensqualität (KCCQ-CSS) beinhalteten, eine sogenannte «win-ratio» gebildet. Auch hier zeigte sich eine Überlegenheit zugunsten von Semaglutid.

Schliesslich zeigte sich unter Semaglutid auch eine signifikante Reduktion des Inflammations-Markers C-reaktives Protein. In exploratorischen Analysen wurde zudem der Herzinsuffizienz-Marker NT-proBNP untersucht, welches entsprechend der Literatur mit zunehmender Adipositas niedrigere Serumspiegel aufweist. Interessanterweise kam es in der Studie parallel zu der signifikanten Gewichtsreduktion auch zu einer signifikanten Reduktion des NT-proBNPs nach einem Jahr in der Semaglutid- im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Verbesserung der Herzinsuffizienz-Symptome und der Leistungsfähigkeit

In der vorgestellten STEP-HFpEF-Studie kam es durch die Gabe von Semaglutid, im Vergleich zu Placebo, nach einem Jahr zu einer stärkeren Verbesserung der Lebensqualität und der Gehstrecke, sowie einer signifikanten Reduktion des Körpergewichts. Dies war verbunden mit einer ebenfalls stärkeren Reduktion von NT-proBNP und C-reaktivem Protein. Somit konnte erstmalig gezeigt werden, das Semaglutid bei Patienten mit HFpEF und Übergewicht/Adipositas eine funktionelle Verbesserung bewirkt. Inwiefern hierdurch das ereignisfreie Überleben beeinflusst wird, ist Gegenstand aktueller, weiterer Studien. Dr. Mikhael Kosiborod, Vizepräsident für Forschung am St. Luke’s Mid America Heart Institute in Kansas City, schlussfolgert, das Semaglutid nun als erste Substanz gezeigt hat, dass spezifisch Adipositas bei Patienten mit HFpEF adressiert werden kann, und dass insbesondere das Ausmass der symptomatischen Verbesserung der Patienten zuvor noch mit keiner anderen Substanz beobachtet werden konnte. Inwiefern durch die medikamentöse Therapie der Adipositas zum einen die der HFpEF pathophysiologisch zugrundeliegenden erhöhten Füllungsdrücke und die verminderte Ventrikelcompliance positiv verändert werden, und zum anderen auch klinische Endpunkte wie Herz­insuffizienz-bedingte Hospitalisierungen vermindert werden, wurde aktuell nicht untersucht und ist Gegenstand derzeit laufender Studien [1].

Kongress: ESC 2023

Literatur:

  1. Kosiborod MN: STEP HFpEF: once-weekly semaglutide in people with HFpEF and obesity. Hot Line Session 1, ESC Congress 2023, Amsterdam, 25.08.2023.
  2. Kosiborod MN, et al.: Design and Baseline Characteristics of STEP-HFpEF Program Evaluating Semaglutide in Patients With Obesity HFpEF Phenotype. JACC: Heart Failure 2023; https://doi.org/10.1016/j.jchf.2023.05.010. 
  3. Roger VL: Epidemiology of heart failure: a contemporary perspective. Circ Res 128 (2021): 1421–1434.
  4. Redfield MM, Borlaug BA: Heart failure with preserved ejection fraction: a review. JAMA, 329 (2023), 827–838.
  5. Borlaug BA, et al.: Obesity and heart failure with preserved ejection fraction: new insights and pathophysiological targets. Cardiovasc Res 118 (2023), 3434–3450.
  6. McDonagh TA, et al.: 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 42 (2021): 3599–3726.
  7. Heidenreich PA, et al.: 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 79(17), (2022): 1757–1780.
  8. Kitzman DW, et al.: Effect of caloric restriction or aerobic exercise training on peak oxygen consumption and quality of life in obese older patients with heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA 315 (2016), 36–46.
  9. Paulus WJ, Tschöpe C: A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation.
    J Am Coll Cardiol 62 (2013): 263–271.
  10. Sharma K, Kass DA: Heart failure with preserved ejection fraction: mechanisms, clinical features, and therapies. Circ Res 115 (2014): 79–96.
  11. Bowen TS, et al.: Heart failure with preserved ejection fraction induces molecular, mitochondrial, histological, and functional alterations in rat respiratory and limb skeletal muscle. Eur J Heart Fail 17 (2015): 263–272.
  12. Shah SJ, et al.: Phenotype-specific treatment of heart failure with preserved ejection fraction: a multiorgan roadmap: Circulation 134 (2016): 73–90.
  13. Lai YH, et al.: Obesity-related changes in cardiac structure and function among Asian men and women. J Am Coll Cardiol 69 (2017): 2876–2878.
  14. Obokata M, et al.: Evidence supporting the existence of a distinct obese phenotype of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 136 (2017): 6–19.
  15. Borlaug BA: Heart failure with preserved and reduced ejection fraction: different risk profiles for different diseases. Eur Heart J 34 (2013): 1393–1395.
  16. Pandey A, et al.: Body mass index, natriuretic peptides, and risk of adverse outcomes in patients with heart failure and preserved ejection fraction: analysis from the TOPCAT trial. J Am Heart Assoc 7 (2018): Article e009664.
  17. Nassif ME, et al.: The SGLT2 inhibitor dapagliflozin in heart failure with preserved ejection fraction: a multicenter randomized trial. Nat Med 27 (2021): 1954–1960.
  18. Sorimachi H, et al.: Obesity, venous capacitance, and venous compliance in heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 23 (2021): 1648–1658.
  19. Reddy YNV, et al.: Characterization of the obese pheno­type of heart failure with preserved ejection fraction: a RELAX trial ancillary study. Mayo Clin Proc 94 (2019): 1199–1209.
  20. Reddy YNV, et al.: Quality of life in heart failure with preserved ejection fraction: importance of obesity, functional capacity, and physical inactivity. Eur J Heart Fail 22 (2020): 1009–1018.
  21. Reddy YNV, et al.: Hemodynamic effects of weight loss in obesity: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol HF 7 (2019): 678–687.
  22. Sorimachi H, et al.: Long-term changes in cardiac structure and function following bariatric surgery. J Am Coll Cardiol 80 (2022): 1501–1512.
  23. Wilding JPH, et al.: Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med, 384 (2021), pp. 989-1002.
  24. Jastreboff AM, et al.: Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med, 387 (2022): 205–216.
  25. Davies M, et al.: Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 397 (2021): 971–984.
  26. Kosiborod MN, et al.: Semaglutide improves cardiometabolic risk factors in adults with overweight or obesity: STEP 1 and 4 exploratory analyses. Diabetes Obes Metab 25 (2023): 468–478.
  27. Marso SP, et al.: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 375 (2016): 1834–1844.
  28. Green CP, et al.: Development and evaluation of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: a new health status measure for heart failure. J Am Coll Cardiol, 35 (2000): 1245–1255.
  29. Joseph SM, et al.: Comparable performance of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire in patients with heart failure with preserved and reduced ejection fraction. Circ Heart Fail, 6 (2013): 1139–1146.
  30. Spertus JA, et al.: Interpreting the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire in clinical trials and clinical care: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol, 76 (2020), 2379–2390.

CARDIOVASC 2023; 22(4): 20–22 (veröffentlicht am 29.11.23, ahead of print)

Autoren
  • Isabell Bemfert 
Publikation
  • CARDIOVASC 

Related Posts

Comments are closed.