Neueste Erkenntnisse rund um die Brustkrebsforschung

Bereits seit 1977 treffen sich jährlich internationale Experten, um aktuelle Informationen über die Brustkrebsforschung auszutauschen. Ziel ist es, ein Gleichgewicht zwischen klinischer, translationaler und Grundlagenforschung herzustellen und einem breiten Spektrum von Forschern, medizinischen Fachkräften und Personen mit besonderem Interesse an Brustkrebs ein Forum für Interaktion, Kommunikation und Weiterbildung zu bieten. Im Fokus stehen aktuell Ansätze für ein gezieltes Therapieregime.

Ergebnisse der prospektiven klinischen Phase-II-Studie ACOSOG Z11102 zeigen, dass bei Patientinnen mit mehreren Tumoren in derselben Brust, die sich einer Lumpektomie mit anschliessender Strahlentherapie unterzogen, die Rate der Lokalrezidive mit derjenigen vergleichbar ist, die bisher bei Patientinnen mit einem einzigen Tumor beobachtet wurde [1]. In die Studie eingeschlossen wurden Frauen im Alter über 40 Jahre, die zwei oder drei Brustkrebsherde in derselben Brust hatten, die durch normales Brustgewebe getrennt waren. Alle Patientinnen hatten sich einer Mammografie und/oder Ultraschalluntersuchung unterzogen, die meisten auch einer MRT-Untersuchung der Brust. Bei vierzehn der teilnehmenden Patientinnen wurde eine Mastektomie durchgeführt, da die Ränder weiterhin positiv waren und eine brusterhaltende Therapie nicht möglich war. Die übrigen Patientinnen wurden mit einer Lumpektomie und anschliessender Ganzbrustbestrahlung mit Bestrahlungsschüben an allen Lumpektomiestellen behandelt. Der primäre Endpunkt war das lokale Wiederauftreten fünf Jahre nach Abschluss der Bestrahlung.

Von den 204 auswertbaren Patientinnen entwickelten sechs Patientinnen nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 66,4 Monaten ein Lokalrezidiv, was einer Fünfjahres-Lokalrezidivrate von 3,1% entspricht. Diese Rate entsprach in etwa den Lokalrezidivraten, die in früheren Studien bei Patienten mit einem einzelnen Brusttumor nach brusterhaltender Therapie beobachtet wurden. Die Rate der Lokalrezidive war bei den 15 Patientinnen, die sich vor der Operation keiner MRT-Untersuchung der Brust unterzogen, höher als bei den 189 Patientinnen, die sich dieser Untersuchung unterzogen (22,6% gegenüber 1,7%). Es wurde diskutiert, dass dies möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass bei den Patientinnen, die sich einer MRT der Brust unterzogen, vor der Operation mehr Krankheitsherde entdeckt wurden, was eine gründlichere Resektion ermöglichte. Das Risiko eines Lokalrezidivs stand nicht im Zusammenhang mit dem Alter der Patientinnen, der Anzahl der Brustläsionen, der Tumorbiologie oder der pathologischen Stadieneinteilung. Bei keiner Betroffenen kam es zu einem regionalen Rezidiv, bei vier Patientinnen trat jedoch ein Fernrezidiv auf, bei sechs Patientinnen Brustkrebs in der anderen Brust und bei drei Patientinnen neue Primärtumore ausserhalb der Brust.

Unterbrechung der endokrinen Therapie bei Kinderwunsch

Welche Auswirkungen hat eine Unterbrechung der endokrinen Therapie, wenn jungen Brustkrebspatientinnen schwanger werden möchten? Dieser Frage ging die POSITIVE-Studie nach [2]. Von Dezember 2014 bis Dezember 2019 nahmen 518 Frauen im Alter von 42 Jahren oder jünger, die schwanger werden wollten, an der Studie teil und entschieden sich, die endokrine Therapie für etwa zwei Jahre zu unterbrechen. Vor der Unterbrechung ihrer Behandlung hatten die Frauen eine 18- bis 30-monatige adjuvante endokrine Therapie abgeschlossen. Ein Ausschuss zur Überwachung der Datensicherheit führte drei Zwischenanalysen zur Sicherheit durch. Wären innerhalb der durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von etwa drei Jahren mehr als 46 Brustkrebsrezidive aufgetreten, hätte die Studie abgebrochen werden müssen. Dieser Schwellenwert wurde nicht erreicht. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten hatten 44 Teilnehmerinnen ein Brustkrebsrezidiv erlitten. Die Drei-Jahres-Rate des Wiederauftretens lag bei 8,9% – ähnlich der 9,2%-Rate in einer externen Kontrollkohorte aus den SOFT/TEXT-Studien, in denen die adjuvante endokrine Therapie bei prämenopausalen Frauen untersucht wurde. Den Stu­dien­teilnehmerinnen wurde allerdings dringend empfohlen, die endokrine Therapie nach einem Schwangerschaftsversuch oder -erfolg wieder aufzunehmen. Bis heute haben 76,3% ihre Therapie wieder aufgenommen. Diese Daten unterstreichen die Notwendigkeit, eine patientenzentrierte reproduktive Gesundheitsversorgung in die Behandlung und Nachsorge junger Frauen mit Brustkrebs einzubeziehen.

Estradiol fördert Hirnmetastasen

Es wurde der Hypothese nachgegangen, dass prämenopausale Hormone wie Estradiol (E2) die Hirnmetastasierung fördern können, indem sie Auswirkungen auf die Mikroumgebung im Gehirn haben. Bekannt ist, dass das Hormon auf ER+-Astrozyten einwirkt, um Wachstumsfaktoren abzusondern, die bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) tumorfördernde Signal­wege aktivieren können. Sowohl das Östrogen im Gehirn als auch in den Eierstöcken können die Mikro­umgebung des Hirntumors bei jüngeren Frauen beeinflussen. Mausmodelle von TNBC zeigen, dass die Ovarektomie allein oder in Kombination mit Letrozol die Besiedlung des Hirn­tumors verhindert und die Wiederherstellung des prämenopausalen E2-Spiegels die Besiedlung des Hirntumors fördert. Durch die Kombination mehrerer Mausmodelle, die die derzeitige Standardtherapie für TNBC nachahmen, konnten die Forscher untersuchen, wie sich eine E2-Deple­tion allein oder in Kombination mit einer Hirn­bestrahlung auf das Fortschreiten der bestehenden Hirnmetastase bei TNBC auswirken könnte [3]. Es zeigte sich, dass E2-Suppression in Kombination mit Hirnbestrahlung das Fortschreiten der Hirnmetastase vermindert. Die E2-Suppression allein hatte keinen Einfluss. 

Chemotherapie gut überlegen

Eine Chemotherapie geht häufig mit einer ­Tumor-assoziierten kognitiven Störung einher. In der RxPONDER-Studie wurde nun der Einfluss der endokrinen Therapie alleine vs. Chemo mit nachfolgender endokriner Therapie genauer beleuchtet [4]. Dafür wurden 5083 Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen (HER2–) nicht fernmetastasierten Tumo­ren und ein bis drei befallenen Lymphknoten (LN+) eingeschlossen. Die Ergebnisse zeigen, dass kognitive Beeinträchtigungen bei einer Chemotherapie plus endokriner Therapie stärker waren als bei einer endokrinen Therapie ­allein. Teilweise dauern diese Beeinträchtigungen über drei Jahre an. Daher ist es wichtig ­sicherzustellen, dass eine Chemotherapie nur bei Patientinnen angewandt wird, die davon wirklich profitieren.

Auf dem Weg zur besseren Therapie

Ein Verständnis dafür, wie und warum somatische Mutationen akkumulieren, ist erforderlich, um die Krebsevolution zu erhellen. Die DNA-Replikation während jedes Zellzyklus ist ein wesentlicher und stark regulierter Prozess, der die korrekte Vervielfältigung des gesamten Genoms gewährleistet. Der Zeitpunkt der DANN-Replikation wurde indirekt mit dem Erwerb von Mutationen und der Instabilität des Genoms in Verbindung gebracht. Allerdings sind das Ausmass und die Bedeutung des veränderten Replikationszeitpunkts (ART) von normalen Zellen zu Krebszellen, und ob dieser Prozess den Mutationserwerb während der Krebsentwicklung direkt beeinflusst, noch nicht erforscht. Daher wurden die Auswirkungen von ART durch die Analyse von Daten aus 1271 ganz-genomisch sequenzierten Lungen- und Brustkrebsgenomen untersucht, zusammen mit Replikations-Timing-Sequenzierungsdaten von mehreren Krebs- und normalen Zelllinien [5]. Es wurde festgestellt, dass 6-18% des Genoms in Krebszellen der ART unterliegen. Genomische Regionen, die einer Verschiebung von früher zu später Replikation in Krebszellen unterliegen, weisen eine erhöhte Mutationsrate in Tumoren auf und sind mit unterschiedlichen Mutationssignaturen verbunden im Vergleich zu unveränderten Regionen mit früher Replikation. Entsprechend ist ART ein relativ frühes Ereignis während der Entwicklung von Brustkrebs. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Veränderungen des Replikationszeitpunkts während der malignen Transformation weit verbreitet sind und sich erheblich auf die genomische und transkriptomische Landschaft während der Tumorevolution auswirken.

Brustkrebsscreening – der Einfluss pathogener BRCA1/2-Varianen

Das Risiko eines ipsilateralen Brusttumorrezidivs (IBTR) und die Prognose der brusterhaltenden Operation (BCS) bei Trägerinnen der pathogenen Keimbahnvariante BRCA1/2 (BRCA1/2+) sind nach wie vor umstritten. Daher wurden Unterschiede in der IBTR und der Prognose zwischen BRCA1/2+-Trägerinnen und Nicht-Trägerinnen nach BCS bei Brustkrebs untersucht [6]. Verglichen wurden die Inzidenz von IBTR und die Prognose, einschliesslich des Gesamtüberlebens (OS), des brustkrebsspezifischen Überlebens (BCSS) und des Überlebens ohne Fernrezidiv (DRFS). In die Analyse aufgenommen wurden 551 Patientinnen (587 Brüste mit Krebs), darunter 30 BRCA1+ Trägerinnen (32 Brüste) und 31 BRCA2+-Trägerinnen (32 Brüste). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5,8 Jahre. Bei den Trägerinnen war der Brustkrebs häufiger ­Östrogenrezeptor-negativ (56,2% bei BRCA1+ -Trägerinnen und 15,6% bei BRCA2+-Trägerinnen im Vergleich zu 22,0% bei Nicht-Trägerinnen), Progesteronrezeptor-negativ (62,5% bei BRCA1+-Trägerinnen und 31,3% für BRCA2+-Trägerinnen vs. 29,5%), Nukleusgrad III (45,3% für Trägerinnen vs. 29,5% für Nicht-Trägerinnen) oder einen höheren Ki-67-Index (Ki-67-Index >20) (89,5% vs. 61,8%) als Nicht-Trägerinnen. Ausserdem unterzogen sich die Trägerinnen häufiger einer Chemotherapie als die Nicht-Trägerinnen (62,5% gegenüber 42,4%). Das Krebsstadium, die Tumorgrösse, der HER2-Status, das Vorhandensein einer lymphatischen Invasion und die Rate positiver oder enger chirurgischer Ränder unterschieden sich statistisch nicht zwischen den untersuchten Gruppen. 

Während der Nachbeobachtung wurde festgestellt, dass neun Brüste von BRCA1/2+-Trägerinnen (15,6%/12,5%) und 35 Brüste (6,7%) von Nicht-Trägerinnen IBTR entwickelten. Wurden Patientinnen ausgeschlossen, die sich keiner Strahlentherapie unterzogen, blieb die IBTR-Rate bei BRCA1/2+-Trägerinnen signifikant höher. Die mediane Zeit bis zum IBTR betrug 10,2 Jahre bei Trägern (10,2 Jahre für BRCA1+ und 8,5 Jahre für BRCA2+) und 3,5 Jahre bei Nicht-Trägern. Trägerinnen wiesen häufiger als Nicht-Trägerinnen verschiedene Subtypen von Rezidivtumoren in der ipsilateralen Brust auf (66,7% gegenüber 19,4%), die in einem anderen Quadranten als der Primärtumor auftraten (50,0% gegenüber 27,3%). Es wurden keine signifikanten Unterschiede im OS, BCSS oder DRFS festgestellt. 

Kongress: San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS)

Literatur:

1. Boughey JC, et al.: Impact of Breast Conservation Therapy on Local Recurrence in Patients with Multiple Ipsilateral Breast Cancer – Results from ACOSOG Z11102 (Alliance). GS4-01. 10.12.2022. SABCS 2022.
2. Partrige A, et al.: Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for women with endocrine responsIVE breast cancer: Primary Results from the POSITIVE Trial (IBCSG 48-14 / BIG 8-13). GS4-09. 10.12.2022. SABCS 2022.
3. Cittely D, et al.: Estradiol represses anti-tumoral immune response to promote progression of ER- brain metastases. GS5-07. 10.12.2022. SABCS 2022.
4. Kang I, et al.: Rx for Positive Node, Endocrine Responsive Breast Cancer. GS1-04. 10.12.2022. SABCS 2022.
5. Kanu N, et al.: Clinical implications of tumor heterogeneity single cell genomics. 06.12.2022. SABCS 2022.
6. Kondo S, Kumiko K, Misato S, et al.: Impact of BRCA1/2 pathogenic variants on ipsilateral breast tumor recurrence and prognosis following breast-conserving surgery. P1-09-03. 06.12.2022. SABCS 2022.

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(1): 28–29

Autoren

• Leoni Burggraf 

Publikation

• INFO ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE