Medizin Studio
In Chronische Niereninsuffizienz

Antikoagulation bei Patienten mit Nieren­insuffizienz und Vorhofflimmern

red blood cell, red, rbc

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Vorhofflimmern ist das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall stark erhöht. In den Stadien II und III der Niereninsuffizienz sind DOAK eine gute ­Alternative zu Vitamin K-Antagonisten; bei gleichbleibender Reduktion systemischer Embolien und ischämischer Schlaganfälle (nur Dabigatran) treten unter DOAK weniger Blutungskomplika­tionen auf. In Stadium III empfiehlt sich für alle DOAK eine Dosisreduktion. In den Stadien IV und V der Niereninsuffizienz stellen Blutungskomplikationen ein wichtiges Risiko dar. Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban sind für das Stadium IV in reduzierter Dosis zugelassen, wegen des ­Mangels an Daten kann eine Neueinstellung auf diese Substanzen ­aber nicht empfohlen werden. Für Stadium V der Niereninsuffizienz besteht eine Kontraindikation für alle DOAK und für Vitamin K-Antagonisten. Sollte dennoch eine Antikoagulation erwogen werden, muss dies anhand des individuellen Schlaganfall- und Blutungsrisikos abgewogen werden.

Die chronische Niereninsuffizienz (CNI) ist eine irreversible Nierenfunktionseinschränkung, bei der die Filtrationsfunktion der Niere vermindert ist und Abbauprodukte des Proteinstoffwechsels nicht ausreichend eliminiert werden können. Toxische Sub­stanzen wie Kreatinin, Harnstoff und Harnsäure sammeln sich in hoher Konzentration im Blut an und es kommt zu einer Dysbalance des Wasser- und Elektrolythaushalts. Bereits ab einem Alter von 30 Jahren liegt die Prävalenz der CNI bei 7,2% [1]. Ab einem Alter von 70 Jahren steigt die Prävalenz auf ca. 37,8% und wird damit zum globalen Gesundheitsproblem. Die CNI ist definiert durch die Reduktion der glomeru­lären Filtrationsrate (GFR) sowie Albuminurie und Proteinurie [2].

Generell ist zu bedenken, dass verschiedene Methoden zur GFR-Bestimmung existieren. Zur Risikoabschätzung werden die Stadien der CNI in fünf Kategorien je nach GFR und Proteinurie eingeteilt (Tab. 1) [2]. Die Bestimmung der physiologischen GFR über eine 24-Stunden-Urinanalyse ist zwar genau, aber nicht besonders praktikabel. Daher wird im klinischen Alltag die errechnete oder geschätzte GFR verwendet (eGFR errechnet durch Cockroft-Gault, MDRD-Studie oder CKD-EPI) [2], die aufgrund der unterschiedlichen Berechnungsformeln vor allem in den höheren Stadien der Niereninsuffizienz je nach Berechnungsmethode differieren kann.

Nicht-valvuläres Vorhofflimmern (VHF) ist eine intermittierende oder permanente Herzrhythmus­störung mit ungeordneter Tätigkeit der Herzvorhöfe, die nicht von der Mitralklappe ausgeht. Angelehnt an die NYHA-Klassifikation bei Herzinsuffizienz erfolgt die Stadieneinteilung in vier Grade nach Symptomen und Beeinträchtigung des Patienten durch das VHF (Tab. 2). VHF hat eine Prävalenz von ungefähr 1%, aufgeteilt in 0,5% der Bevölkerung zwischen 50 und 59 Jahren sowie bis zu 18% bei über 85-Jährigen [3].

Zusammenhang zwischen Niereninsuffizienz und Vorhofflimmern

Einige Studien haben bereits den Zusammenhang zwischen CNI und der erhöhten Prävalenz für VHF gezeigt. Die Niereninsuffizienz gilt als weiterer Risiko­faktor für VHF, neben der arteriellen Hypertonie [4]. CNI sowie VHF als eigenständige Erkrankungen, aber insbesondere in der Kombination, sind assoziiert mit einer erhöhten Mortalitätsrate [5]. In einer Publikation mit 387 Patienten mit VHF wurde gezeigt, dass eGFR und CHADS2-Score unabhängige Prädiktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen und Mortalität sind [6]. Somit sind VHF und CNI mit einer erhöhten Mortali­tätsrate verbunden. Des Weiteren zeigen sich eine Prävalenzsteigerung durch das Alter der Patienten, ein Einfluss einer Niereninsuffizienz auf die Entstehung von VHF sowie eine erhöhte Mortalitätsrate bei Patienten mit CNI und VHF.

Interaktion von Niereninsuffizienz, Vorhofflimmern­ und Schlaganfall

VHF ist die häufigste Ursache des ischämischen Schlaganfalls. Kardioembolische zerebrale Ischämien durch Vorhofflimmern allein verursachen ca. 20–25% aller Schlaganfälle [7,8]. In einer aktuellen Meta­analy­se betrug die Häufigkeit von neu entdecktem VHF nach einer transienten ischämischen Attacke (TIA) oder einem Schlaganfall 23,7% [9]. Durch VHF verursachte embolische Schlaganfälle sind nicht nur grösser als solche, die durch Mikro- oder Makroangiopathie verursacht werden, sie gehen auch mit hochgradigeren neurologischen Defiziten sowie einer erhöhten Mortalität von 20–25% in den ersten 30 Tagen einher [10]. Dieses Risiko steigt aufgrund der genannten Zusammenhänge weiter an, wenn eine CNI vorliegt. Mit verminderter eGFR steigt das Risiko von kardioembolischen Schlaganfällen auf 39% [11]. Verschiedene Studien zeigen, dass die CNI als Ursache eines VHF anzusehen ist, aber auch eine Entstehung einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz mit erhöhten Raten von VHF assoziiert ist [4,12,13]. Eine fünf Jahre dauernde dänische Kohortenanalyse bei Pa­tien­ten mit nicht-valvulärem VHF und dialysepflichtiger CNI bestätigte, dass diese Patienten (CHA2DS2-VASc-Score ≥2) ein 5,5-mal höheres Risiko für einen ischämischen Schlaganfall und thromboembolische Ereignisse hatten [14].

Vitamin K-Antagonisten

Vitamin K-Antagonisten sind gerinnungshemmende Medikamente, welche die Produktion von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren hemmen (Faktoren II, VII, IX und X). Beispiele hierfür sind Warfarin, Phenprocoumon und Acenocoumarol. Die Dosierung ist individuell und wird der aktuellen Gerinnung (INR) angepasst. Die Wirkung tritt in der Regel erst nach einigen Tagen ein und hält bis zu fünf Tage an. Bei nierengesunden Patienten mit VHF und einem CHA2DS2-VASc Score ≥1 wird eine Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten (Ziel-INR: 2–3) zur Prophylaxe von ischämischen Schlaganfällen als effektivste Therapie angesehen (Abb. 1), eine Behandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern kann hingegen nicht empfohlen­ werden [15].

Komplexer ist hingegen die Angelegenheit bei Patienten mit einer CNI. Auch wenn in den letzten Jahrzehnten auch bei diesen Patienten regelmässig Vitamin K-Antagonisten eingesetzt wurden, ist dies jedoch gemäss der Zulassungsbestimmungen kontraindiziert (siehe Arzneimittelkompendium). Ausserdem verdichten sich in den letzten Jahren Hinweise, dass z.B. Warfarin zu einer Nephrokalzinose führen und damit die Nierenfunktion und das Outcome selbst langfristig negativ beeinflussen kann [16].

Interessanterweise ist die Studienlage zur Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten bei Patienten mit CNI parallel zur Einführung der neuen oralen Antikoagulanzien (DOAK) in den letzten Jahren intensiver bearbeitet worden. So konnte z.B. eine prospektive schwedische Kohortenstudie zeigen, dass systemische Embolien inklusive Schlaganfällen unter Warfarin-Behandlung bei Patienten mit CNI, VHF und stattgefundenem Myokardinfarkt signifikant reduziert waren [17]. Dieses galt interessanterweise auch für die CNI-Stadien III und IV. Die bereits zitierte Studie von Bonde et al. zeigte, dass bei Patienten mit CNI und CHA2DS2-VASc-Score ≥2 eine Warfarin-Behandlung das Risiko für schwere Schlaganfälle und Blutungen reduzierte (HR 0,71; 95%-KI 0,57–0,88) [14]. Zu ähnlichen Ergebnissen kam eine dänische Register-Studie: Bei 132 372 Patienten mit VHF, die eine Warfarin-Therapie erhielten, war das Schlaganfallrisiko bei den Patienten, die eine CNI hatten oder im Verlauf eine solche entwickelten (n=3587), um 16% reduziert (HR 0,84; 95%-KI 0,69–1,01) [12]. Interessanterweise zeigte sich dieser Effekt auch bei Patienten mit höchstgradiger CNI bzw. Dialyse (56% Risiko-Reduktion; HR 0,44; 95%-KI 0,26–0,74). Im Gegensatz hierzu zeigte sich in einer kanadischen retro­spektiven Kohortenstudie (inkl. Metaanalyse) bei dialysepflichtigen Patienten kein günstiger Effekt von Warfarin auf die Schlaganfallrate bzw. die Mortalität (adjusted HR 1,14; 95%-KI 0,78–1,67) [18]. In dieser Studie dominierte ein um 44% höheres Blutungsrisiko bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden, verglichen mit denen, die keine orale Antikoagulation erhielten (adjusted HR 1,44; 95%-KI 1,13–1,85) [18].

Neue orale Antikoagulantien

Weltweit werden die Non-Vitamin-K-Antagonisten (DOAK; Apixaban, Dabigatran, Edoxaban und Riva­roxaban) immer häufiger anstelle von Vitamin K-­Anta­gonisten zur Prävention eines kardiogen-embolischen Schlaganfalls bei VHF eingesetzt (Abb. 1). Die Vorteile der DOAK im Vergleich zu den Vitamin K-Antagonisten sind der schnellere Wirkungseintritt, die kürzere Halbwertszeit sowie das geringere Interaktionspotenzial mit anderen Medikamenten. Eine regelmässige Bestimmung der Gerinnung (INR) wie bei Vitamin K-Antagonisten ist nicht nötig. Die Medikamente müssen nicht aufdosiert werden und haben eine Standarddosierung mit ein- (Rivaroxaban und Edoxaban) oder zweimaliger (Apixaban und Dabigatran) oraler Applikation.

In den grossen randomisierten Studien (ARISTO­T­LE, ENGAGE AF-TIMI 48, RE-LY und ROCKET AF) zeigte sich, dass diese Medikamente im Vergleich mit Warfarin gleichwertig waren bezüglich der Prophylaxe neuer ischämischer Schlaganfälle bei Pa­tien­ten mit VHF [19–22]. Als einzige Substanz zeigte Dabigatran in der Dosierung von 150 mg im Vergleich zu Warfarin eine höhere Wirksamkeit in der Reduktion ischämischer Schlaganfälle. Bedeutsam für den klinischen Alltag ist auch, dass DOAK bei ähnlichem allgemeinem Blutungsrisiko die Auftrittsrate intrakranieller Blutungen verglichen mit Warfarin teilweise erheblich reduzieren konnten [19–22]. Erfreulich ist, dass für die Sekundärprophylaxe bei Patienten mit Schlaganfall und VHF nun verschiedene Optionen zur Verfügung stehen. Daraus resultiert das Bedürfnis, DOAK untereinander zu vergleichen, was in Bezug auf die Wirksamkeit jedoch problematisch erscheint, da diese in den randomisierten Studien nicht gegeneinander getestet wurden [23,24]. Sinnvoller erscheint hingegen, aufgrund der Substanzeigenschaften wie z.B. des Metabolismus eine Betrachtung vorzunehmen.

Tatsächlich stellt hier die Nierenfunktionsstörung ein kritisches Unterscheidungsmerkmal dar, denn diese erhöht die Medikamentenspiegel der DOAK im Blut, was wiederum die Halbwertszeit und die Wirksamkeit der Substanzen erhöht (Tab. 3). Insbesondere gilt dies für Dabigatran, das zu 80% renal ausgeschieden wird und bei CNI potenziell akkumulieren kann. Die Dosierung von Dabigatran sollte daher bei CNI Stadium III auf 2× 110 mg reduziert werden. Letztlich gilt dies auch für die weniger über die Niere ausgeschiedenen Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban (Reduktion auf 1× 15 mg), Edoxaban (Reduktion auf 1× 30 mg) und Apixaban (Reduktion auf 2× 2,5 mg), wenn mindestens ein weiterer Co-Faktor vorliegt wie Alter >80 Jahre oder Gewicht <60 kg) (Tab. 3). Nachgewiesen wurde für alle vier Substanzen, dass die Wirksamkeit nach Dosisreduktion bei Patienten mit CNI erhalten blieb, inklusive der Wirksamkeit von Dabigatran 150 mg bezüglich der Reduktion ischämischer Schlaganfälle) [22,25–27]. Bemerkenswert ist, dass eine Subgruppenanalyse der ARISTOTLE-Studie suggeriert, dass sich gerade bei gestörter Nieren­funktion ein Vorteil bezüglich der Reduktion von Blutungsereignissen zeigt, während der Schutz vor ischämischen Ereignissen erhalten blieb [25]. Dies wurde in einer kürzlich publizierten Metaanalyse mit 40 145 Patienten bestätigt [28].

Vorgehen bei Niereninsuffizienz

Insgesamt legen die existierenden Daten somit die Schlussfolgerung nahe, dass DOAK bei Patienten mit CNI eine gute therapeutische Alternative zu ­Vita­min K-Anta­gonisten darstellen (Abb. 1). Es stellt sich jedoch immer wieder die Frage, wie man hier in der klinischen Praxis vorgeht. Sinnvoll erscheint es, das Vorgehen vom Ausmass der CNI abhängig zu machen (Tab. 4).

Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Stadium II und III) kommen sowohl Vitamin K-An­ta­gonisten als auch DOAK in Frage [29].Vor allem im Stadium II erscheinen DOAK als eine gute Alternative zu Vitamin K-Antagonisten, da in einer aktuellen Metaanalyse sowohl für die Reduktion systemischer Embolien als auch ischämischer Schlaganfälle ein Vorteil gesehen wurde und Blutungen reduziert waren [30]. Im Stadium III der Niereninsuffizienz empfiehlt sich für alle DOAK eine Dosisreduktion. In reduzierter Dosis sind diese Medikamente eine gute Alternative zu Vitamin K-Antagonisten, da bei gleichbleibender Reduktion von embolischen Ereignissen (nur bei Dabigatran bleibt der Schlaganfall-reduzierende Effekt erhalten) die Blutungsraten signifikant geringer ausfielen [29,30].

Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban sind in reduzierter Dosierung prinzipiell für die Behandlung bei Patienten mit CNI Grad IV zugelassen. Man muss sich jedoch klar machen, dass eine CNI Grad IV in den grossen randomisierten Studien eine Kontraindikation darstellte und letztlich auch keine belastbaren Daten über Wirksamkeit und Blutungskomplika­tionen zur Verfügung stehen. So gesehen kann für dieses Stadium der Niereninsuffizienz für einen Einsatz von DOAK keine Empfehlung abgegeben werden [29]. In den USA, aber nicht in Europa, wurde eine Niedrigdosis von Dabigatran (2× 75 mg) bei Patienten mit CNI Stadium IV zugelassen aufgrund von Dosis- und Wirksamkeitssimulationen bei Patienten mit CNI.

Im Stadium V der Niereninsuffizienz bzw. bei Pa­tien­ten, bei denen eine Hämodialyse durchgeführt wird, kann eine DOAK-Behandlung nicht empfohlen werden, da hierzu schlichtweg keine belastbaren Daten existieren. Dabigatran und Rivaroxaban zeigten in einer aktuellen Studie bei dialysepflichtigen Patienten im Vergleich zu Warfarin eine erhöhte Blutungsrate, allerdings handelte es sich um eine sehr kleine Patientenzahl und insgesamt wenige Ereignisse (n=8064 Warfarin versus n=281 Dabigatran und n=244 Rivaroxaban) [31]. Stadium V der Niereninsuffizienz war in den klinischen Studien eine Kontraindikation und ist in der Fachinformationen der jeweiligen Präparate auch als solche benannt. Eine Alternative im Sinne einer individuellen Therapieentscheidung stellen ­Vitamin K-Antagonisten dar, die allerdings auch, wie bereits ausgeführt, bei CNI kontraindiziert sind und in einer kürzlichen Analyse auch embolische Ereignisse nicht signifikant verhindern konnten, allerdings mehr Blutungen zur Folge hatten [18].

Monitoring der Nierenfunktion

Ein erheblicher Vorteil der DOAK besteht darin, dass ein engmaschiges Monitoring wie z.B. der INR bei ­Vitamin K-Antagonisten nicht erforderlich ist. Allerdings ist aufgrund der beschriebenen Stoffwechselwege eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion dringend erforderlich. Bei Nierengesunden sind jährliche Intervalle ausreichend. Bei Patienten mit CNI sollten jedoch engmaschigere Kontrollen erfolgen in Abhängigkeit vom Stadium der CNI, vom Alter, von den Begleiterkrankungen und vom verwendeten DOAK, da ja speziell Dabigatran und zu einem geringeren Masse auch Edoxaban in höheren Anteilen über die Niere metabolisiert wird (Tab. 4).

Schlussfolgerung

Patienten mit Niereninsuffizienz und Vorhofflimmern gehören zu den Patienten, die das höchste Risiko besitzen,­ einen ischämischen Schlaganfall zu erleiden. Vor diesem Hintergrund ist eine orale Antikoagulation dieser Patienten dringend zu erwägen. Tatsächlich kann die Antikoagulation jedoch in Abhängigkeit vom Grad der Niereninsuffizienz eine echte therapeutische Herausforderung darstellen, da besonders in den Stadien IV und V Blutungskomplikationen ein Ernst zu nehmendes Risiko darstellen. Relativ unproblematisch sind hingegen die Stadien II und III der Niereninsuffizienz, in denen eine Therapie mit einem DOAK eine gute Alternative zu Marcumar oder Phenprocoumon darstellt und bei gleichbleibender Effektivität bezüglich Reduktion embolischer Ereignisse weniger Blutungs­komplikationen auftreten.

Problematisch sind schon eher die Stadien IV und V der Niereninsuffizienz. Obwohl Apixaban, Rivaroxaban und auch Edoxaban für dieses Stadium in reduzierter Dosis zugelassen sind, kann aufgrund des Mangels an belastbaren Daten eine Neueinstellung auf diese Substanzen nicht empfohlen werden. Denkbar ist jedoch, Patienten, die auf eines der genannten DOAK eingestellt sind und im Therapieverlauf ­Stadium IV erreichen, unter strenger Kontrolle der Nierenfunktion darauf zu belassen, in der Hoffnung, dass die Nierenfunktion mittelfristig wieder besser wird. Für Stadium V der Niereninsuffizienz besteht eine Kontraindikation für alle DOAK. Diese besteht auch für Vitamin K-Antagonisten und die Datenlage belegt auch keinen Nutzen. Letztlich muss bei diesen Patienten eine individuelle Entscheidung unter Abwägung des individuellen Schlaganfallrisikos sowie der Begleiterkrankungen getroffen werden.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie sich bei der Erstellung des Beitrags von keinen wirtschaftlichen Interessen leiten
liessen. Wolf-Rüdiger Schäbitz erhielt Referentenhonorare von Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer-BMS und Daiichi. Frédéric Zuhorn hat keine Interessenkonflikte.

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Autoren
  • Prof. Dr. med. Wolf-Rüdiger Schäbitz 
  • Dr. med. Frédéric Zuhorn 
Publikation
  • CARDIOVASC 

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