Neues in Diagnostik und Therapie

Seit 2018 erfolgte die Aktualisierung der S3-Leitlinie Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose (AWMF 183-001) nach vorherigem Update der zugrunde liegenden PICO-Fragen (Population-Intervention-Comparison-Outcome-Fragen) zur systematischen Literaturrecherche. Diese wurde im Mai/Juni 2023 begutachtet und diskutiert und die Veröffentlichung ist nach der Verabschiedung durch die Fachgesellschaften im September 2023 erfolgt. Im Fokus der Leitlinienaktualisierung stand neben der Aktualisierung der Evidenz belegenden Literatur nebst Empfehlungen die Entwicklung eines Risikorechners für vertebrale Frakturen und Schenkelhalsfrakturen.

Seit 2018 erfolgte die Aktualisierung der vorliegenden S3-Leitlinie Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose (AWMF 183-001) nach vorherigem Update der zugrunde liegenden PICO-Fragen (Population-Intervention-Comparison-Outcome-Fragen) zur systematischen Literaturrecherche. Diese wurde in einer Konsultationsfassung im Mai/Juni 2023 begutachtet und diskutiert und die Veröfffentlichung ist nach der Verabschiedung durch die Fachgesellschaften im September 2023 erfolgt. Im Fokus der Leitlinien­aktualisierung stand neben der Aktualisierung der Evidenz belegenden Literatur nebst Empfehlungen die Entwicklung eines Risikorechners für vertebrale Frakturen und Schenkelhalsfrakturen. Dieser ist aufgrund der Vielzahl von Risikofaktoren, die zum Frakturrisiko beitragen, zur Handhabung der Risikoerfassung essenziell. Dieser Beitrag betrachtet die Entwicklung der Leitlinienaktualisierung inhaltlich, dies durch Reflexion der Kernthemen der Leitlinienaktualisierung.

Einführung

Ein Frakturrisiko lässt sich nicht allein durch die Bestimmung der Knochendichte vorhersagen. Wichtig sind die Erhebung und Berücksichtigung von Risikofaktoren, die das Frakturrisiko individuell bei Vorliegen erhöhen. Weltweit sind für die Berechnung des Frakturrisikos Risikokalkulatoren entwickelt worden und seit 2006 existiert das Risikomodell des Dachverbandes Osteologie (DVO) zur Berechnung des Risikos für vertebrale und Schenkelhalsfrakturen, das im Rahmen der Leitlinien des DVO zur Risikoberechnung verwendet wird. Hiermit unterscheidet sich das Ziel der Frakturvorhersage von dem weltweit am häufigsten verwendeten Risikokalkulator, dem FRAX. Denn dieser zielt auf die Vorhersage von klinischen vertebralen Frakturen, Schenkelhalsfrakturen, Humerusfrakturen und distalen Radiusfrakturen. 

Im Rahmen der Leitlinienbearbeitung wurden die Risikofaktoren für vertebrale Frakturen und Schenkelhalsfrakturen umfassend aufgearbeitet. Dazu wurde ein Risikorechner entwickelt, der nach Validierung und Zertifizierung webbasiert eingesetzt werden soll. Da dieser aufgrund der notwendigen Validierung und Zertifizierung noch nicht fertiggestellt ist, wird in der Zeit der Überbrückung eine Papierversion des Risikorechners zur Verfügung gestellt (siehe auch Tabelle 1  als Beispiel).

Die Risikofaktoren, die das Risiko für vertebrale und Schenkelhalsfrakturen erhöhen und die in diesem Risikorechner berücksichtigt werden, sind vielfältig (101 Kandidaten nach Literaturrecherche). Aus diesem Grunde wurden sie nach Prävalenz und Ausmass der Fraktur-Risikoerhöhung, also klinischer Relevanz, priorisiert, 33 Risikofaktoren werden somit in der Risikoberechnung berücksichtigt (Tab.  1).Denn nicht jeder vorliegende Frakturrisikofaktor erhöht das Risiko für eine vertebrale oder Schenkelhalsfraktur im gleichen Masse, und aufgrund vorhandener oder unbekannter Interaktion von Risikofaktoren sollen nicht mehr als zwei Risikofaktoren neben Alter, Geschlecht und Knochendichtemesswert in der Berechnung des absoluten Frakturrisikos berücksichtigt werden. Wichtig für die Bewertung des Risikos ist das Erreichen der durch die Leitlinien definierten Therapieschwellen.

Diagnostik und Therapieschwellen im neuen Risikomodell der Leitlinie 2023

Empfehlung zur Osteoporosediagnostik

Angelehnt an die vorherigen Leitlinienversionen wird eine Basisdiagnostik bei Frauen nach Eintritt der Menopause und bei Männern ab dem Alter von 50 Jahren in Abhängigkeit vom individuell vorliegenden Frakturrisikofaktorenprofil empfohlen. Diese Empfehlung ist an die SIGN-Empfehlungen adaptiert (SIGN revised Version Jan 202: 2.1 und 3.0–3.6), die besagt, dass ab dem Alter von 50 Jahren bei Auftreten verschiedenster Risikofaktoren eine Basisdiagnostik empfohlen werden sollte. Ab diesem Alter ist es sinnvoll zu eruieren, ob Risikofaktoren für ein erhöhtes Frakturrisiko vorliegen. Ab dem Alter von 70 Jahren ist das Frakturrisiko so hoch, dass eine Knochen­dich­te­messung sinnvoll erscheint, solange sich daraus spezifische therapeutische Konsequenzen ableiten sollen, sprich eine Therapie auch in Betracht gezogen wird. Eine ärztlich als relevant erachtete Risikofaktorenkonstellation ist für die Indikationsstellung zur Osteoporosediagnostik zu beachten, eine spezifische Frakturrisikoschwelle wird im Gegensatz zur vorherigen Version der Leitlinie nicht aufrechterhalten. Dies folgt dem Gedanken des Risikoadaptierten Case Findings. Neben den Risikofaktoren werden Risikoindikatoren zur Indikationsstellung für eine Basisdiagnostik berücksichtigt. Hierbei handelt es sich um Risikofaktoren, die nicht in die Risikoberechnung eingehen, die aber auf die Notwendigkeit für eine mögliche Osteoporose-Basisdiagnostik hinwiesen (Tab. 1).

Des Weiteren gilt wie bereits zuvor: Typische Fragilitätsfrakturen der Wirbelkörper oder des Femurs erhöhen das Frakturrisiko so substanziell, dass eine Therapie auch ohne Vorliegen eines Knochendichteergebnisses empfohlen werden kann. Eine Knochendichtemessung ist in diesem Falle vor Einleitung der Therapie nicht obligat.

Weitere Neuerungen in der Diagnostik

1. Faktoren, die imminent** das Frakturrisiko erhöhen: Die Liste der Faktoren, die das Frakturrisiko individuell erhöhen, ist lang. Das Ausmass der Frakturrisikoerhöhung durch einzelne Risikofaktoren ist unterschiedlich. So sind inzidente vertebrale oder Oberschenkelhalsfrakturen und die Glukokortikoidtherapie >7,5 mg/d >3 Monate Risikofaktoren, die besonders im ersten Jahr nach Auftreten das Frakturrisiko deutlich erhöhen. Dieses kurzfristig betonte, unmittelbar bedrohlich erhöhte Risiko für eine Fraktur, international «imminentes Frakturrisiko» genannt, ist in den letzten Jahren immer mehr in den Vordergrund gerückt. Eine rasch nach Frakturgeschehen eingeleitete Diagnostik wie auch eine eingeleitete medikamentöse Osteoporosetherapie sollen das imminente Frakturrisiko effektiv senken und so vermeidbare Frakturen verhindern. 

** Definition Imminentes Frakturrisiko: Sehr hohes Risiko für eine unmittelbar bevorstehende Fraktur, bedingt durch einen plötzlich aufgetretenen, sehr starken Frakturrisikofaktor, der eine kurzfristige, deutliche Frakturrisikoerhöhung bewirkt.

2. Risikokalkulation: Durch die zunehmende Anzahl an Faktoren, die das individuelle Frakturrisiko verändern , und die aber nicht vollkommen unabhängig voneinander das Frakturrisiko beeinflussen, ist die Einbindung eines Risikorechners zur Beurteilung des Frakturrisikos Ziel in der Diagnostik. Dies ist auch vorgesehen, um mehr Fachdisziplinen in das Screening für Osteoporose einzubinden. 

3. Knochendichte und Differenziallabor in der Basis­diagnostik: Angelehnt an die Empfehlungen der International Society for Clinical Densitometry (ISCD) wird neben der Messung der Wirbelsäule eine beidseitige Messung an der Hüfte empfohlen. Hierbei soll der niedrigste der zwei Femurhals- und Femurgesamt(Total Hip)-Werte als T-Score berücksichtigt werden, nicht der Mittelwert. Der T-Score Total Hip ist der Wert, der bei der Verwendung der Tabellen zur Therapieschwellen-Bestimmung beachtet werden soll.

Im Differenziallabor wird die Serum-Eiweisselektrophorese nun als Bestandteil des Basislabors genannt, nicht optional, des Weiteren werden CRP und BSG empfohlen, da ersteres vorwiegend auf eine Erhöhung von Interleukinen, die BSG auf eine Veränderung der Plasmaproteine reagiert

4. Diagnostik vertebraler Frakturen: Der DVO-Algorithmus berechnet das Frakturrisiko bezogen auf vertebrale Frakturen und Oberschenkelhalsfrakturen. Dass vertebrale Frakturen unterdiagnostiziert sind, ist bekannt. Eine Möglichkeit, vertebrale Frakturen zu diagnostizieren, bietet das Knochendichteverfahren Duale-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) mit zusätzlichen Aufnahmen der lateralen Wirbelsäule durch das Vertebral Fracture Assessments (VFA). Ebenfalls aus der DXA-Messung ableitbar ist der Trabecular Bone Score (TBS), ein Parameter für die trabekuläre Knochenstruktur innerhalb der Wirbelkörper, der unabhängig von der Knochendichte das Frakturrisiko beeinflusst. Eine weitere Entwicklung bietet zudem die Auswertung konventioneller, z.B. CT-Abdomen-Bilder mit Programmen, die mithilfe künstlicher Intelligenz entwickelt wurden.

Therapieschwellen

Anders als in der vorherigen Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Osteoporose des DVO (Version 2017) soll nicht nur eine Therapieschwelle festgelegt werden, sondern drei. Dies ist dem Wissen um differenzialtherapeutische Ansätze geschuldet, die unterschiedlich stark und schnell das bestehende Frakturrisiko senken. Nicht jeder Therapieansatz ist gleichermassen jederzeit optimal zur Frakturrisikosenkung geeignet. Zur Umsetzung der verschiedenen Therapieschwellen werden in der demnächst veröffentlichten Leitlinie Empfehlungen ausgesprochen. Für die Definition der Therapieschwellen wurde der Vorhersagezeitraum von 10 Jahre auf drei reduziert, da dieser Zeitraum einfacher im Gespräch mit den Patientinnen und Patienten i.S. eines «shared decision Prozesses» vermittelt werden kann, v.a. aber weil die meisten Studien einen 10-Jahres-Zeitraum nur durch Extrapolation der Frakturdaten abdecken lassen.

Die folgenden Therapieschwellen wurden festgelegt:

• 3–<5%/3 Jahre: Sollte eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen werden
• 5–<10%/3 Jahre: Soll eine medikamentöse Therapie empfohlen werden
• ab 10%/3 Jahre: Soll eine osteoanabole Therapie empfohlen werden, ggf. auch als Ersttherapie

Exemplarisch erfolgt in Tabelle 2 die Darstellung der 5%-Frakturrisikoschwelle für Frauen. 

Therapie

Empfehlungen zur Basistherapie

Bei Patientinnen und Patienten ohne eine medikamentöse Therapie wird die tägliche Zufuhr von mindestens 1000 mg Kalzium über die Ernährung empfohlen. Eine Supplementierung ist nur dann empfohlen, wenn 1000 mg Kalzium/Tag nicht sicher mit der Nahrung zugeführt werden. Die maximale tägliche Aufnahme von Kalzium soll 2000–2500 mg/Tag nicht überschreiten. Neben der Kalziumzufuhr sind 800–1000 internationale Einheiten (IE) Vitamin D3 täglich empfohlen. Dabei sollten 2000–4000 I.E. Cholecalciferol pro Tag nicht überschritten werden und die wöchentlich als Bolus Dosierung nicht 20 000 IE Cholecalciferol.

Es ist eine ausreichende Versorgung mit Vitamin K, Vitamin B und Folsäure als allgemeine Vorsorge empfohlen. Bis auf den Ausgleich eines Vitamin-K-­Mangels, der z.B. bei chronisch Kranken vorkommen kann, wird jedoch keine weitergehende Empfehlung für eine Vitamin K2 ausgesprochen [1].

Insbesondere bei älteren Menschen soll ein Programm zur Sturz­ und Frakturprophylaxe im Rahmen der Osteoporosetherapie durchgeführt werden, nach Sturz ein Sturzrisikosassessment erfolgen und die Ursache des Sturzes untersucht werden. Hierzu gehört auch eine Visuskontrolle. Eine regelmässige, an den funktionellen Status angepasste körperliche Aktivität soll gefördert werden. Das empfohlene Ziel der körperlichen Aktivität ist die Verbesserung der Muskelkraft, des Gleichgewichtssinns, der Reaktionsgeschwindigkeit und der Koordination. Zudem sollte Immobilisation vermieden werden [2].

Empfehlungen zur medikamentösen Therapie

In Tabelle 3 sind die bewerteten Medikamente aufgeführt. Östrogene sollen bei der postmenopausalen Frau nur dann zur Anwendung kommen, wenn hierfür von gynäkologischer Seite aufgrund einer bestehenden Beschwerdesymptomatik eine Indikation gestellt wurde, oder aber für alle anderen Therapieansätze bei diagnostizierter Frakturrisikoerhöhung i.S. einer Osteoporose eine Kontraindikation besteht. Werden Östrogene eingenommen, so ist in der Regel keine weitere Osteoporosetherapie parallel, mit Ausnahme der Hochrisikopatientinnen mit einem Frakturrisiko ab 10%/3 Jahre, notwendig.

Neue und neu bewertete Substanzen: 2020 wurde der Sklerostinantikörper Romosozumab zur Therapie der manifesten Osteoporose der postmenopausalen Frau mit deutlich erhöhtem Frakturrisiko in Deutschland und der Schweiz eingeführt. Romosozumab stellt eine weitere osteoanabole Therapiemöglichkeit neben Teriparatid dar. Ein Zyklus der Romosozumab-Therapie beträgt 12 Monate und senkt das Frakturrisiko im Vergleich zu dem oralen Bisphosphonat Alendronat stärker [3]. Zum osteoanabol wirkenden Teriparatid liegen nun Daten zur Senkung des Oberschenkelhalsfrakturrisikos aus Metaanalysen vor [4].

Differenzialtherapie: Die Indikation für den Einsatz des osteoanabol wirkenden Romosozumab ist auf postmenopausale Frauen mit einem deutlich erhöht liegenden Frakturrisiko begrenzt. Die Indikation von Teriparatid besteht für postmenopausale Frauen und Männer mit einem hohen Frakturrisiko, inklusive Langzeit-Glukokortikoidtherapie-assoziierter Osteoporose bei hohem Frakturrisiko. Was exakt mit dem Begriff «deutlich erhöhtes Frakturrisiko» und «hohes Frakturrisiko» umfasst wird, ist Thema zahlreicher Veröffentlichungen. Hierbei kann Bezug auf die Studieneinschlusskriterien oder das Ausmass der Frakturrisikoerhöhung genommen werden, die Diskussion hierzu ist noch nicht beendet. Wichtiger Punkt ist aber die hieraus resultierende Empfehlung in der Differenzialtherapie. Liegt ein imminent erhöhtes Frakturrisiko vor, so ist i.d.R. auch eine Hochrisikosituation bzw. ein hohes Frakturrisiko gegeben. 

Mit zwei auf der Website des DVO veröffentlichten Statements wurde bereits eine Favorisierung osteoanaboler Therapieansätze nach vertebralen Frakturen und Oberschenkelhalsfrakturen im Vergleich zu oralen Bisphosphonaten formuliert, Statements, deren Aussage in das Kapitel Differenzialtherapie miteinfliessen sollen. Generell gilt: Je imminenter und höher das unmittelbar bestehende Frakturrisiko ist, desto schneller und effektiver muss das Frakturrisiko gesenkt werden. Dies ist mit osteoanabol wirkenden Medikamenten möglich, die gleichzeitig der «Skelettinsuffizienz», definiert durch eine verminderte Knochenstruktur und -qualität, klinisch resultierend in einer fortgeschrittenen Osteoporose, entgegenwirken und Knochenstruktur, -festigkeit und -qualität verbessern [5]. Die osteoanabole Therapieschwelle liegt bei 10%/3 Jahre. Eine rasche Senkung des imminent erhöht liegenden Frakturrisikos ist auch mit potenten, parenteral verabreichbaren Antiresorptiva wie Denosumab und Zoledronat möglich [6], dies jedoch ohne Veränderung der zuvor hervorgehobenen Knochenqualität. Das imminente Frakturrisiko geht auch mit einem erhöhtem Langzeitfrakturrisiko einher, was bei einer chronischen Erkrankung wie Osteoporose in der Sequenztherapie zu berücksichtigen ist.

Und hervorgehoben wird, was wichtig für die am meisten verordnete Substanz, die Bisphosphonate, ist: Im Sinne der Risiko-Nutzen-Abwägung einer Therapie, die das seltene Vorkommen einer Kieferosteonekrose (AR-ONJ) unter antiresorptiver Therapie berücksichtigt (0,7 pro 100 000 Lebensjahre) [7] soll nicht mehr vor Beginn, sondern mit Beginn einer Therapie mit Bisphosphonaten, Denosumab oder Romosozumab eine zahnärztliche Vorstellung empfohlen werden. Der Beginn der Osteoporosetherapie soll wegen der niedrigen AR-ONJ-Ereignisrate durch eine zahnärztliche ONJ-Prophylaxe nicht hinausgezögert werden.

5. Verlaufsdiagnostik unter medikamentöser Therapie: Für Knochendichteverlaufskontrollen liegen Daten für einen Zusatznutzen im Rahmen einer Verlaufskontrolle vor. Zum einen hinsichtlich Verbesserung der Therapieadhärenz [8], zum anderen zur Vorhersage der zu erwartenden Frakturrisikosenkung unter medikamentöser Therapie [9].

Für Knochenumbauparamater zeigen Daten einer Metaregression [10], dass diese Parameter auch zur Verbesserung der Medikamentenpersistenz, zur Vorhersage der Frakturrisikosenkung nach Beginn einer spezifischen Osteoporosetherapie und zur Überwachung von Pausierungen der spezifischen Osteoporosetherapie genutzt werden können. 

Take-Home-Messages

• Eine Osteoporosediagnostik ist dann empfohlen, wenn eine ärztlich als relevant erachtete Frakturrisikokonstellation vorliegt. 
• Generell sollte ausserdem eine Osteoporosediagnostik ab dem Alter von 70 Jahren bei Männern und Frauen aufgrund des mit dem Alter ansteigenden Frakturrisikos empfohlen werden.
• Die Therapie der Osteoporose soll am individuellen Frakturrisiko ausgerichtet sein und immer mit den basistherapeutischen Massnahmen verbunden werden.
• Zur Optimierung der Therapie sind drei Therapieschwellen festgelegt worden. Eine Schwelle ist für die osteoanabole Therapieempfehlung
  definiert.
• Eine Therapie mit Bisphosphonaten, Denosumab, Romosozumab soll nicht wegen der niedrigen Kieferosteonekrosen-Ereignisrate durch eine zahnärztliche Kiefernekrosen-Prophylaxe hinausgezögert werden.

Literatur:

1. Maus U, Kuehlein T, Jakob F, et al.: Basistherapie: Kalzium, Vitamin D und K, Ernährung, Körperliches Training. Osteologie 2023; 32(02): 110–114.
2. Thomasius F, Maus U, Niedhart C, et al.: Generelle Fraktur-und Osteoporoseprophylaxe: Fokus Sturz. Osteologie 2023; 32(02): 104–109.
3. Saag KG, Petersen J, Brandi ML, et al.: Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2017; 377(15): 1417–1427.
4. Simpson EL, Martyn-St James M, Hamilton J, et al.: Clinical effectiveness of denosumab, raloxifene, romosozumab, and teriparatide for the prevention of osteoporotic fragility fractures: a systematic review and network meta-analysis. Bone 2020; 130: 115081.
5. Curtis EM, Reginster JY, Al-Daghri N, et al.: Management of patients at very high risk of osteoporotic fractures through sequential treatments. Aging Clinical and Experimental Research 2022; 1–20.
6. Iconaru L, et al.: Which treatment to prevent an imminent fracture? Bone reports 2021; 15: 101105.
7. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, et al.: American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr Pract 2016; 22: 1–42; doi: 10.4158/EP161435.GL.
8. Leslie WD, Morin SN, Martineau P, et al.: Association of Bone Density Monitoring in Routine Clinical Practice With Anti-Osteoporosis Medication Use and Incident Fractures: A Matched Cohort Study. J Bone Miner Res 2019; 34(10): 1808–1814; doi: 10.1002/jbmr.3813. 
9. Bouxsein ML, Eastell R, Lui LY, et al.: Change in Bone Density and Reduction in Fracture Risk: A Meta-Regression of Published Trials. J Bone Miner Res 2019; 34(4): 632–642; doi: 10.1002/jbmr.3641. 
10. Bauer DC, Black DM, Bouxsein ML, et al.: Treatment-Related Changes in Bone Turnover and Fracture Risk Reduction in Clinical Trials of Anti-Resorptive Drugs: A Meta-Regression. J Bone Miner Res 2018; 33(4): 634–642; doi: 10.1002/jbmr.3355.
11. Dachverband Osteologie (DVO): S3-Leitlinie Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern ab dem 50. Lebensjahr, Version 2.0, vom 06.09.2023;
    https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/183-001; letzter Zugriff: 18.09.2023.

InFo RHEUMATOLOGIE 2023; 5(2): 12–17

Autoren

• Dr. med. Friederike Thomasius 

Publikation

• INFO RHEUMATOLOGIE