Im Rahmen der SEQUENCE-Studie wurde Risankizumab mit Ustekinumab zur Behandlung von Morbus Crohn (CD) bei Patient:innen mit Versagen auf Anti-TNF-Therapien verglichen. Dabei wurden auch Biomarker wie fäkales Calprotectin (FC) und C-reaktives Protein (CRP) gemessen [1].Neben den klinischen und endoskopischen Endpunkten ermöglichten diese Biomarker eine objektive Einschätzung des Krankheitsverlaufs [1].
CD ist für die Betroffenen stark belastend: Die zugrunde liegende Entzündung im Gastrointestinaltrakt kann dauerhafte Darmschäden verursachen und die Lebensqualität massgeblich einschränken [2, 3]. Für die CD-Behandlung in der Schweiz sind unter anderem die zwei Interleukin (IL)-23- respektive IL-12/-23-Inhibitoren Risankizumab (SKYRIZI®) und Ustekinumab zugelassen [4, 5]. Die beiden Therapiemöglichkeiten wurden einander in der im New England Journal of Medicine (NEJM) publizierten SEQUENCE-Vergleichsstudie gegenüber gestellt [1]. Dabei handelt es sich um die erste Head-to-Head-Studie bei CD, die eine Überlegenheit eines Biologikums gegenüber einem anderen Biologikum zeigt [1]. Eine vertiefte Analyse zeigt das bessere Ansprechen unter Risankizumab nun auch bei mehreren Untergruppen und in Bezug auf Biomarker [1,6].
Risankizumab auch in Untergruppen-Analyse vorteilhaft
Über 500 Patient:innen mit Versagen auf einen oder mehrere TNF-Inhibitoren wurden randomisiert und während 48 Wochen entweder mit Risankizumab (N=255) oder Ustekinumab (N=265) open-label behandelt [1]. Im Direktvergleich mit Ustekinumab zeigte sich Risankizumab überlegen und alle primären und sekundären Endpunkte wurden erreicht [1]. Diese umfassten klinische und endoskopische Endpunkte wie zum Beispiel klinische Remission (CDAI* < 150) oder endoskopische Remission zu Woche 48 (SES-CD* ≤ 4 und mindestens 2 Punkte niedriger als der Ausgangswert). Zudem stimmten die Ergebnisse in den vordefinierten Untergruppen im Allgemeinen mit den Ergebnissen der primären Analyse überein. So zeigte sich Risankizumab unter anderem im Hinblick auf das Erreichen endoskopischer Remission nach 48 Wochen bei Patient:innen mit unterschiedlichen Krankheitsdauern, Schweregraden und Lokalisierungen der Erkrankung gegenüber Ustekinumab als vorteilhaft [1].
Signifikant stärkere Reduktion von Biomarkern mit Risankizumab [6]
Eine mögliche Limitation der SEQUENCE-Studie umfasste das offene Studiendesign, das möglicherweise die Berichterstattung über die Symptome beinflusst haben könnte. Doch neben den endoskopischen Endpunkten, die ohne Kenntnis der Gruppenzuteilung der einzelnen Patient:innen zentral ausgewertet wurden, unterstreicht auch die Analyse von objektiven Biomarkern wie FC und CRP die überlegene Wirksamkeit von Risankizumab gegenüber Ustekinumab [1]. FC und CRP sind die beiden am häufigsten verwendeten Biomarker bei CD und dienen als objektive Marker für die intestinale Entzündung [7]. Eine Normalisierung von FC und CRP wird daher auch als mittelfristiges Behandlungsziel in den STRIDE-II-Leitlinien empfohlen [7]. In der SEQUENCE-Studie wurden FC und CRP bei den Patient:innen vor Beginn der Behandlung und in den Wochen 8, 24 und 48 gemessen. Sowohl nach 24 als auch nach 48 Wochen hatte sich das FC-Level in der Risankizumab-Gruppe im Mittel signifikant stärker reduziert als bei den Ustekinumab-Patient:innen (Abb. 1) [6]. Ähnliche Ergebnisse brachte die Auswertung der CRP-Werte. Hier zeigte sich bereits nach 8 Wochen eine signifikant stärkere Reduktion zur Baseline unter Risankizumab als unter Ustekinumab (Abb. 1) [6]. Insgesamt korrelierte die Reduktion von FC und CRP mit den klinischen und endoskopischen Remissionsraten nach 48 Wochen, bei welchen Risankizumab Überlegenheit gegenüber Ustekinumab zeigte [1].
Abb. 1. Risankizumab führt im Vergleich zu Ustekinumab zu einer signifikant stärkeren Reduktion der Biomarker. LS = least-squares; Q8W = alle 8 Wochen; RZB = Risankizumab; s.c. = subkutan; UST = Ustekinumab. Post-hoc Analyse, alle P-Werte sind nominal und nicht multiplizitätskontrolliert. Adaptiert nach [6]
Fazit
Die SEQUENCE-Studie zeigt, dass Risankizumab im Vergleich zu Ustekinumab bei der CD-Behandlung nicht nur klinisch und endoskopisch überlegen ist, sondern auch eine schnellere und grössere Reduktion der objektiven Biomarker FC und CRP ermöglicht [1]. Die Verbesserung der Biomarkerwerte unterstreicht das Potenzial von Risankizumab, eine nachhaltige Kontrolle der Krankheitsaktivität zu ermöglichen und den Betroffenen langfristig eine bessere Lebensqualität zu bieten.
Bei Patienten mit chronischer eosinophiler Pneumonie (CEP) stellen systemische Kortikosteroide meist die Therapie der Wahl dar. Leiden CEP-Betroffene jedoch noch unter weiteren Komorbiditäten, sollten die unerwünschten Wirkungen von Kortikosteroiden so weit wie möglich minimiert werden. Ärzte aus Japan konnten nun bei einer Asthmatikerin mit Leberzirrhose den ersten Fall einer erfolgreichen Behandlung von CEP mit Tezepelumab vermelden.
Asthma und chronische eosinophile Pneumonie können zusammen auftreten, und Studien haben gezeigt, dass orale Kortikosteroide (OCS) bei der Behandlung von CEP erfolgreich sind. Schwierig wird es jedoch, wenn der Asthmatiker unter zusätzlichen Komorbiditäten wie einer Leberzirrhose (LC) leidet: Der Metabolismus von Kortikosteroiden in der Leber ist bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose beeinträchtigt, und die Kortikosteroide können die Leberfunktion weiter verschlechtern und das Risiko einer Bewusstseinsstörung verstärken, indem sie die Menge an zirkulierendem Ammoniak (NH3) erhöhen. Aus diesem Grund ist es bei Patienten mit Leberzirrhose eine Herausforderung, eine Therapie ohne Verschlechterung der Leberfunktion durchzuführen.
Eine 71-jährige Frau stellte sich dem Team um Professor Yasuo Shimizu, Dokkyo Medical University School of Medicine, Mibu, und Erstautorin Inaba Mizuki, Department of Pulmonary Medicine and Clinical Immunology, Dokkyo Medical University, Mibu, Japan, vor mit einer zweimonatigen Anamnese von produktivem Husten, Kurzatmigkeit und Hypoxie bis zu einer Sauerstoffsättigung im Blut (SpO2) von 92% [1]. Die Atemwegssymptome waren schwerwiegend und wiesen einen Asthmakontrolltestwert von 6 Punkten und einen mittleren Asthmakontroll-Questionnaire-Score von 5,2 Punkten auf. Bei der Auskultation wurde ausserdem ein Keuchen in beiden Lungen festgestellt.
Eine Laboruntersuchung ergab normale Leukozytenwerte von 5800 Zellen/μl, aber eine Eosinophilie von 1200 Zellen/μl (20,7%) und eine verminderte Thrombozytenzahl (9,3 Zellen/μl) sowie eine Prothrombinaktivität von 66% und 3,3 g/dl Albumin. Die Leberenzyme waren mit 3,05 mg/dl Gesamtbilirubin, 1,11 mg/dl direktem Bilirubin, 1,94 mg/dl indirektem Bilirubin, 158 U/l alkalischer Phosphatase und 43 μg/dl Ammoniak hoch. Ausserdem waren die Eosinophilen im Sputum auffällig und wiesen durchschnittlich 10–20 Zellen pro Sichtfeld auf, gemessen durch optische Mikroskopie bei 200-facher Vergrösserung auf fünf Feldern.
Die Röntgenaufnahmen des Brustkorbs (Abb. 1) zeigten Infiltrationsschatten in den rechten oberen und unteren Lungenfeldern, und die Computertomografie (CT) des Brustkorbs zeigte überwiegend beidseitige Infiltrationsschatten in den Oberlappen, die sich auf beide Unterlappen ausdehnten. Die CT der Nebenhöhlen offenbarte eine beidseitige Sinusitis. Eine Spirometrie ergab eine schwere Obstruktion mit einer Einsekundenkapazität (FEV1) von 0,90 l/s und einem prozentualen FEV1 von 50,8%, der fraktionierte Gehalt an ausgeatmetem Stickstoffmonoxid (FeNO) betrug 91 ppb. Eine Bronchoskopie wurde wegen des Risikos eines Komas nach der Anästhesie nicht durchgeführt.
Rasche Verbesserung des Asthmas und der CEP ohne Verschlechterung der LC
Die japanischen Ärzte begannen eine Therapie mit Prednisolon (10 mg/Tag), inhaliertem Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI, 200/25 μg/Tag) und dem TSLP-Inhibitor Tezepelumab (210 mg/Monat). Nach 10 Tagen verbesserten sich die Asthmasymptome deutlich, nach einem Monat waren die bilateralen Schatten verschwunden. Aufgrund dieser Verbesserungen wurde die OCS-Dosis auf 3 mg/Tag reduziert. Nach zweimonatiger Therapie verbesserten sich die Asthmasymptome, die Lungenfunktion, die zirkulierenden Eosinophilen und der FeNO-Gehalt weiter deutlich, aber der NH3-Gehalt stieg von 43 μg/dl vor der Therapie auf 75 μg/dl an. Daher wurden die OCS abgesetzt, während FF/VI und Tezepelumab weiter verabreicht wurden. Einen Monat nach Beendigung der OCS war der NH3-Wert wieder auf die anfänglichen 43 μg/dl gesunken, die anderen Parameter sowie die Asthmasymptome blieben unter Kontrolle, ohne dass es zu einem Wiederauftreten der CEP kam. Auch bei der Sinusitis wurde eine deutliche Verbesserung beobachtet.
Bei der Behandlung von CEP beträgt die empfohlene OCS-Erstdosis 0,5 mg/kg. In diesem Fall wurde die Situation jedoch durch eine unkompensierte LC kompliziert, betonen die Autoren: Die Gabe von OCS schadet hierbei mehr als sie nützt, da sie die Leberfunktion verschlechtert und das Risiko von Koma, Infektionen, Diabetes und gastrointestinalen Blutungen aufgrund von Varizen von der Speiseröhre bis zum Magen erhöht. Die Anfangsdosis OCS wurde daher reduziert und Biologika kamen in Kombination zum Einsatz.
Frühere Berichte über die Langzeitsicherheit von Tezepelumab beschränkten sich auf Patienten mit nicht-asthmatischer pulmonaler Eosinophilie oder auf Patienten mit hohem OCS-Verbrauch. Die Behandlungen zeigten keine Auswirkungen auf die Leberfunktion und keine Veränderung der Leberenzyme, daher wird davon ausgegangen, dass Tezepelumab ein geringes Risiko für Leberschäden birgt.
Zudem hatte die japanische Patientin Nasenpolypen und erhöhte Eosinophile, aber der MPO-ANCA war negativ. Da es jedoch auch ANCA-negative EGPA-Patienten gibt, ist eine sorgfältige Beobachtung der Entwicklung der EGPA geboten. Bei ihrer Patientin seien seit dem Absetzen der OCS fünf Monate vergangen, ohne dass sich unter der Tezepelumab-Therapie eine EGPA entwickelt hat, erklären Inaba et al. Die Autoren schlussfolgern, dass Tezepelumab eine Behandlungsoption für CEP sein und zu einem geringeren OCS-Risiko führen kann, selbst bei LC-Patienten.
Literatur:
Inaba M, et al.: Frontiers in Medicine 2024; 11; doi: 10.3389/fmed.2024.1381261.
Metaboliten in Serum-, Urin- und Stuhlproben können unter Patienten mit akut dekompensierter Leberzirrhose diejenigen mit einem «acute-on-chronic liver failure» identifizieren als Grundlage für frühzeitige diagnostische und therapeutische Massnahmen. So das Fazit eines aktuellen Studienprojektes. In einem Projekt eines anderen Forschungsteams ermöglichte das Reportersystem «EXSISERS» interessante Erkenntnisse über die Relevanz des p53-Status bei der spontanen bakteriellen Peritonitis, einer mit Leberzirrhose assoziierten infektiösen Komplikation.
Fortgeschrittene Leberfibrose bzw. -zirrhose werden als «advanced chronic liver disease» (ACLD) zusammengefasst. Die fortgeschrittene chronische Lebererkrankung zeichnet sich durch eine anhaltende Schädigung und zunehmende Narbenbildung der Leber aus. Das Endstadium der Leberfibrose ist die Leberzirrhose. Patienten mit Leberzirrhose mit akuter Dekompensation (AD) haben ein erhöhtes Risiko, ein «acute-on-chronic liver failure» (ACLF) zu entwickeln. ACLF ist durch extrahepatisches Organversagen sowie systemische Entzündung gekennzeichnet ist. ACLF ist mit einem gravierenden Risiko infektiöser Komplikationen sowie hoher kurzfristiger Letalität assoziiert. Um die Prognose betroffener Patienten zu verbessern, sind bei einem ACLF frühzeitige diagnostische und therapeutische Massnahmen erforderlich [1]. Dechaumet et al. haben anlässlich des diesjährigen EASL-Kongresses ein Forschungsprojekt vorgestellt, in welchem metabolomische Signaturen identifiziert wurden, um zwischen AD-Patienten mit oder ohne ACLF unterscheiden. Im Folgenden eine Zusammenfassung von diesem und einem weiteren Forschungsprojekt aus dem Themenkomplex fortgeschrittener Lebererkrankungen [2,3].
Analyse von Daten der MUCOSA-PREDICT-Kohorte
Die Gesamtheit der niedermolekularen Stoffe (Metaboliten) wird Metabolom genannt. Die Messung des Metaboloms kann z.B. chromatografisch, massenspektrometrisch oder Kernspinresonanz-spektroskopisch erfolgen. Die Leber ist ein metabolisch stark aktives Organ und Lebererkrankungen werden zunehmend auch unter Anwendung von Multiomics-Methoden (Abb. 1) erforscht [10]. Bereits Moreau et al. berichteten 2020 im Journal of Hepatology, dass sie mittels eines Multiomics-Ansatzes in Gewebeproben einen ACLF-spezifischen Fingerabdruck aus 38 Metaboliten im Blut identifizieren konnten, welcher mit der systemischen Entzündung korreliert und der als Indikator für eine mitochondriale Dysfunktion in peripheren Organen fungiert [4].
Studienziele und Methodik: Das Projekt von Dechaumet et al. zielte darauf ab, (i) zu untersuchen, ob die Untersuchung von Metaboliten in Urin- und Stuhlproben für die Charakterisierung des Metaboloms bei dekompensierten Zirrhosepatienten einen Mehrwert aufweist und (ii) zu bewerten wie eine Multimatrix-Metabolomik zur Verbesserung der Stratifizierung von Patienten mit dekompensierter Zirrhose beiträgt [2]. Dazu haben die Forscher Serum-, Urin- und Stuhlproben der MUCOSA-PREDICT-Kohorte, in welcher 93 Zirrhosepatienten mit akuter Dekompensation nachbeobachtet werden, anhand von Flüssigchromatographie gekoppelt mit hochauflösender Massenspektrometrie analysiert. Insgesamt wurden 402 Metaboliten in den drei biologischen Matrizes nachgewiesen und identifiziert.
Ergebnisse: Die grösste Anzahl von Metaboliten, deren Konzentrationen durch ACLF beeinflusst werden, wurde in Serumproben beobachtet [2]. Interessanterweise zeigte sich, dass die Konzentrationen einiger Metaboliten im Urin und im Stuhl, die nicht im Serum nachgewiesen wurden, ebenfalls durch ACLF beeinflusst wurden. ROC-Kurven-Analysen, die für die Metabolomics-Signaturen in einzelnen oder kombinierten Matrizen durchgeführt wurden, zeigten jedoch, dass die Serum-Signatur die beste Leistung bei der Unterscheidung zwischen AD und ACLF erbringt. Dies ist ein klinisch relevanter Befund, da beide Krankheitsbilder sich im Einzelfall überschneiden, aber es unterschiedliche Entitäten sind hinsichtlich Pathophysiologie und Therapie.
Implementierung des Reportersystems «EXSISERS»
Die Darm-Leber-Achse beschreibt die vielfältigen Wechselwirkungen von Darm und Leber, einschliesslich des Austauschs von zellulären und molekularen Komponenten und ist für die Regulierung wesentlicher (patho)physiologischer Prozesse von zentraler Bedeutung. Patienten mit Leberzirrhose weisen eine verringerte Schleimhautdicke auf, was den direkten Kontakt von Bakterien mit Epithelzellen und den Abbau von Zellverbindungen erleichtert [5]. Bakterielle Translokation wird als entscheidender Schritt in der Pathogenese von bakteriellen Infektionen betrachtet [6]. So ist die Translokation von Darmbakterien in mesenteriale Lymphknoten beispielsweise ein zentrales Ereignis bei der spontanen bakteriellen Peritonitis. Bei der spontanen bakteriellen Peritonitis** handelt es sich um eine Entzündung der Aszitesflüssigkeit, die besonders häufig bei Leberzirrhose auftritt und folgenschwer verlaufen kann.
** Die häufigsten Bakterien, die eine spontane bakterielle Peritonitis verursachen, sind gramnegative Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae sowie grampositive Streptococcus pneumoniae [11].
Studienziele und Methodik: Gemäss Ernst et al. betrifft der durch den direkten Kontakt mit den Bakterien ausgelöste zelluläre Stress die p53-Familie von Transkriptionsfaktoren, die als entscheidende Regulatoren des Zellzyklus, der Reparaturmechanismen und des Zelltods (Apoptose) fungiert [3]. In seiner Wildtypform agiert p53 (wtp53) als zentraler Tumorsuppressor [7]. Zur p53-Familie von Transkriptionsfaktoren subsummiert werden die strukturell und funktionell homologen Proteine p63 und p73. In einer Vielzahl von Tumoren kommt es zu einer Veränderung der Funktion von p53 (TP53-Mutationen). In ihrer Studie untersuchten Ernst et al. die Auswirkungen von Aszites-Bakterien auf die Expression von p53-Isoformen$ in Bezug auf die Induktion des Zelltods in Epithelzellen. Dabei wandten sie ein neuartiges biotechnologisches Reportersystems an [3]. Das Reportersystem namens EXSISERS kann die Expression von Isoformen über längere Zeit hinweg in lebenden Zellen verfolgen [8].
$ Isoforme sind Varianten von Proteinen, die aus einem einzelnen Gen entstehen.
Drei exonspezifische Intein-Luciferase-Reportersysteme (EXSISERS) wurden Exon 2, 4 und 7 des TP53-Gens integriert. Gespaltene Inteine ermöglichen die Abspaltung des Enzyms Luziferase vom p53-Polypeptid, wobei die strukturelle Integrität der p53-Isoformen erhalten bleibt [9]. Mit dieser Methode lassen sich die Verhältnisse der p53-Protein-Isoformen auf zellulärer Ebene genau quantifizieren. HCT116-EXISERS-Zellen wurden mit von Patienten stammenden Escherichia coli co-kultiviert, und die drei Hauptgruppen von p53-Isoformen – Zellzyklus-Stillstand-induzierendes p53 in voller Länge, Zelltod-induzierendes Δ40p53, pro-proliferatives Δ133p53/Δ160p53 – wurden gemessen. Gleichzeitig wurde der bakteriell induzierte Zelltod in HCT116 p53-Wildtyp- und p53-Knockout-Zellen quantifiziert. Zur Bestimmung der Art des Zelltods wurde die Elektronenmikroskopie eingesetzt.
Ergebnisse: Die Co-Kultivierung von aus Patienten stammenden Bakterien mit HCT116-EXISERS-Zellen führte zunächst innert 15 Minuten zu einer erhöhten Produktion der den Zelltod auslösenden p53-Isoform Δ40p53 [3]. Danach kam es zu einem Rückgang der pro-proliferativen p53-Isoformen Δ133p53/Δ160p53. Gleichzeitig wurde als Reaktion auf den Bakterienkontakt Apoptose festgestellt, welche morphologische Merkmale der Paraptose aufwies, einschliesslich mitochondrialer Schwellung und zytoplasmatischer Vakuolisierung. Parallel zu den beobachteten morphologischen Veränderungen wurden mittels Durchflusszytometrie Schäden an den Mitochondrien und der Plasmamembran bestätigt. Der bekannte Paraptose-Inhibitor Acinomycin D blockierte den bakterieninduzierten Zelltod effizient. In Übereinstimmung mit der gemessenen Induktion der Δ40p53-Isoform wurde die Induktion des Zelltods durch einen CRISPR/Cas9-vermittelten p53-Knockout deutlich verzögert.
Zusammenfassung
Bei Leberzirrhose mit akuter Dekompensation (AD) ist das Risiko erhöht, ein «acute-on-chronic liver failure» (ACLF) zu entwickeln. In der Studie von Dechaumet et al. konnte der Nachweis erbracht werden, dass metabolische Signaturen aus dem Blut, aber auch aus Urin und Fäkalien zwischen AD-Patienten mit und ohne ACLF differenzieren. Wobei die aus dem Blutkompartiment gewonnenen Daten die besten Stratifizierungsleistungen zu liefern scheinen.
Bei Patienten mit Leberzirrhose kommt es aufgrund einer gestörten epithelialen Integrität zu einer bakteriellen Translokation. Die zellulären Reaktionen auf bakteriell verursachten Stress werden durch spezifische p53-Isoformen reguliert. Aus der Studie von Ernst et al. geht hervor, dass der p53-Status einen entscheidenden Einfluss auf die Anfälligkeit für Paraptose ausübt. Gezielte Induktion oder Stabilisierung bestimmter p53-Isoformen könnte daher eine therapeutische Option für die Behandlung der spontanen bakteriellen Peritonitis darstellen.
Dechaumet S, et al.: Multi-compartment metabolomics for stratifying cirrhotic patients with acute decompensation, WED-083, EASL Congress, Milan, 5–8 June 2024.
Ernst M, et al.: Liver cirrhosis and epithelial damage – The gut-liver axis in spontaneous bacterial peritonitis and its modulation by p53, WED-106, EASL Congress, Milan, 5–8 June 2024.
Moreau R, et al.: J Hepatol 2020; 72: 688–701.
Haderer, M. et al.: Gut 2022; 71: 580–592.
Rayes N: Experimentelle und klinische Untersuchung des Einflusses von Prä- und Probiotika auf bakterielle Translokation und postoperative Infektionen nach abdominalchirurgischen Eingriffen, Habilitationsschrift, 2004, https://core.ac.uk, (letzter Abruf 27.08.2024)
Weilbacher A: Die Rolle des p53-Status für die Sensitivität von Tumoren gegenüber unterschiedlichen p53 Aktivatoren, Dissertation, 2017, https://elib.uni-stuttgart.de, (letzter Abruf 27.08.2024).
Truong, D-JJ, et al.: Non-Invasive and High Throughput Interrogation of Exon-Specific Isoform Expression. Nature Cell Biology 2021, doi:10.1038/s41556-021-00678-x
Raja G, et al.: Recent Advances of Microbiome-Associated Metabolomics Profiling in Liver Disease: Principles, Mechanisms, and Applications. International Journal of Molecular Sciences 2021; 22(3): 1160. www.mdpi.com/1422-0067/22/3/1160#, (letzter Abruf 27.08.2024)
Für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz stehen heutzutage eine Reihe von Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Nicht immer ist es einfach, die richtige Wahl zu treffen.
Fortschritte in der medizinischen Behandlung, vor allem des akuten Koronarsyndroms, führten in jüngerer Vergangenheit zu einem stetigen Anstieg der Prävalenz der chronischen Herzinsuffizienz – aktuell sind etwa 26 Millionen weltweit und ca. 200’000 Patienten in der Schweiz betroffen. Da der Krankheitsverlauf nur hinausgezögert, die Grunderkrankung aber nicht rückgängig gemacht werden kann, erreichen immer mehr, auch jüngere Patienten ein schwer symptomatisches Stadium mit stark eingeschränkter Lebensqualität und hoher Einjahres-Sterblichkeit.
Die Entscheidung welcher Patient, wann, welche weiterführende Therapie erhalten soll, zählt hier zu den schwierigsten Aufgaben. Eine Herztransplantation bietet meist eine sehr gute Lebensqualität und die Patienten haben ein hervorragendes Langzeitüberleben (nach 12,4 Jahren leben noch 50% der transplantierten Patienten [ISHLT]). Aufgrund des weiterhin bestehenden Mangels an Spenderorganen kann diese Behandlung jedoch nur wenigen ausgewählten und meist jüngeren Patienten angeboten werden. Bei einer durchschnittlichen Wartezeit von 1–2 Jahren ist die Transplantation zudem keine Option in der Akutsituation; als langfristige Therapiealternative (Destination-Therapy) oder Überbrückung (Bridge-to-Transplant) kommt dann eine mechanische Kreislaufunterstützung mit einem Linksherzunterstützungssystem (LVAD) in Frage. T. Carrel und D. Reineke haben in der letzten Ausgabe einen guten Überblick über mechanische Kreislaufunterstützung bei akuter und chronischer Herzinsuffizienz gegeben.
Wer profitiert von einem Kunstherz und wie erkennt man den optimalen Zeitpunkt für eine solche Therapie?
In den letzten Jahren wurden vor allem Patienten in den INTERMACS (IM) Kategorien 1–3 für die Implantation eines Linksventrikulären Assistdevice (LVAD) in Betracht gezogen (Tab. 1). Das heisst Patienten mit kritischem kardiogenem Schock (IM Profil 1), rascher Verschlechterung trotz maximaler intensivmedizinischer Therapie (IM Profil 2) oder solche, die nicht von der Therapie mit Inotropika entwöhnt werden können (IM Profil 3); also jene Patienten für die ein Überleben ausserhalb des Krankenhauses ohne weiterführende Therapie nicht möglich gewesen wäre.
Das grösste Register über Patienten mit mechanischen Unterstützungsdevices führt die internationale Gesellschaft für Herz- und Lungentransplantation (IMACS; International Society for Heart and Lung Transplantation Mechanical Circulatory Support Registry). Es beinhaltet Daten aus 35 Ländern sowie den grossen Registern aus Europa (EUROMACS), der USA (INTERMACS) und Japan (J-MACS) [2]. Zwischen Januar 2013 und Dezember 2016 wurden insgesamt 14’062 Device Implantationen registriert, davon 93% reine LVADs, 5% biventrikuläre Unterstützungssysteme und 2% «total artificial hearts», also komplette Kunstherzen. 83% der Patienten waren in der IM Kategorie 1–3, knapp 28% waren aktiv für eine Herztransplantation gelistet, 41% erhielten ein LVAD als endgültige Therapie (Destination-Therapy).
Die Ein- und Zweijahres-Überlebensrate lag bei Patienten nach LVAD Implantation mit kontinuierlichem Fluss bei 81% respektive 71%. Patienten mit IM Profil 1 hatten eine deutlich schlechtere Einjahres-Überlebensrate als solche mit IM 3 (71% vs. 84%), die beste Zwei- und Dreijahres-Überlebensrate zeigte sich bei Patienten mit IM Profil 5–7, also bei ambulanten Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz.
Warten wir zu lange?
Die ROADMAP Studie ging dieser Fragestellung nach und schloss 200 ambulante Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (IM Profil ≥4, Gehstrecke im 6 min Gehtest (6 MWT) <300 Meter, mindestens eine Hospitalisation oder zwei Vorstellungen auf der Notfallstation aufgrund von Herzinsuffizienz im letzten Jahr), die nicht für eine Herztransplantation qualifizieren, in diese prospektive, nicht randomisierte multizentrische Studie ein [3]. Die Patienten konnten sich gemeinsam mit ihren Ärzten für eine optimale medikamentöse Therapie (OMT) oder eine LVAD Implantation (Destination-Therapy) entscheiden. Der primäre Endpunkt war Überleben unter der ursprünglich gewählten Therapie sowie einer Verbesserung von 75 Meter oder mehr im 6 MWT. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Erhebung der Lebensqualität (EuroQol 5 dimensions, 5-level questionnaire, EQ-5D-5L) sowie eines Depression Scores (Patient Health Questionnaire, PHQ-9) mittels Fragebogen, der NYHA Klasse und der unerwünschten Ereignisse.
Wie zu erwarten, waren die Patienten, die sich initial für ein LVAD entschieden insgesamt kränker und hatten eine schlechtere Lebensqualität (LVAD Gruppe vs. OMT Gruppe: Lebensqualität (EQ-5D VAS) 44 vs. 66 Punkte, Depressionen (PHQ-9 Score) 10 vs. 7 Punkte, NYHA IV 52% vs. 25%, Intermacs Profil 4 65% vs. 34%, IM 5 oder höher 32% vs. 64%).
Trotz der ungünstigeren Ausgangslage zeigten mehr Patienten zwei Jahre nach LVAD Implantation eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit auf eine NYHA Klasse I/II (69% vs. 37% unter OMT) und die Gehstrecke nahm signifikant zu. Des Weiteren gaben die Patienten eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität (EQ-5D VAS +27Pkt) sowie der Stimmungslage (Depression Scores PHQ 9 Score –4,6Pkt) an. In der Gruppe der OMT konnte keine signifikante Veränderung detektiert werden.
Interessant ist jedoch, dass sich innerhalb der nächsten zwei Jahre fast ein Viertel der Patienten in der OMT-Gruppe (21%) für eine LVAD Implantation entschied, und dies im Median bereits 4,9 Monate nach Einschluss. Mehr als die Hälfte der Patienten (55%) mit verzögerter LVAD-Implantation waren zu diesem Zeitpunkt bereits unter Therapie mit Inotropika, 70% hatten eine NYHA-Stadium IV erreicht und die mediane Gehstrecke verminderte sich von initial 219 m auf 90 m.
Rechnet man diese relativ grosse Gruppe an Patienten mit verspäteter LVAD Implantation zu der OMT-Gruppe (intention-to-treat), so zeigt sich zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied im Überleben. Trennt man sie jedoch nach der tatsächlich erhaltenen Therapie auf, so sieht man, dass nur 41% der OMT Gruppe, aber 70% der LVAD Gruppe unter der ursprünglichen Therapie überlebten.
Die Anzahl an unerwünschten Nebenwirkungen (AEs) war in der LVAD-Gruppe höher als in der OMT-Gruppe. Die häufigsten AEs nach LVAD-Implantation waren Blutungen, Driveline-Infektionen, Pumpenthrombosen und Schlaganfälle; in der OMT-Gruppe vor allem die Verschlechterung der Herzinsuffizienz (50% der Patienten). Überraschenderweise gaben die Patienten mit LVAD trotz der AEs und häufigeren Hospitalisationen (86% vs. 78%) eine bessere Lebensqualität und Stimmungslage an.
Teilt man die Patienten nach dem Schweregrad ihrer Erkrankung auf, so sieht man, dass vor allem die Patienten mit IM 4 profitierten, jene mit IM 5–7 nur dann, wenn sie zuvor eine eingeschränkte Lebensqualität angegeben haben.
Fasst man alle Erkenntnisse dieser Studie zusammen, so kann man sagen, dass bei Patienten mit IM 5–7 die eine akzeptable Lebensqualität angeben, mit einer Implantation zugewartet werden kann ohne eine exzessive Mortalität zu riskieren, solange diese regelmässig und engmaschig an einem Zentrum kontrolliert werden (im Median trat die Verschlechterung in dieser Studie nach nur 4,9 Monaten auf).
Therapieoptimierung vor LVAD-Implantation
Seit der Durchführung der ROADMAP Studie und der letzten Datenerhebung des IMACS Registers 2016 sind neuere medikamentöse (Sacubitril-Valsartan) und interventionelle (MitraClip®, Vorhofflimmerablation) Therapien in der täglichen Praxis vermehrt zur Anwendung gekommen. Im PARADIGM-HF Trial zeigte sich unter der Therapie mit Sacubitril-Valsartan bei weniger kranken Patienten (nur weniger als 1% hatten NYHA IV, der Grossteil ca. 70% NYHA II) eine relative Reduktion der Mortalität sowie der Hospitalisationen aufgrund von Herzinsuffizienz um je 20% im Vergleich zur Therapie mit Enalapril [4]. In CASTLE-AF fand sich, in einer sehr selektionierten Patientengruppe mit Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern, eine relative Reduktion des kombinierten Endpunktes von Tod und Rehospitalisation aufgrund von Herzinsuffizienz um 38% nach Vorhofflimmerablation [5]. Der COAPT Trial zeigte eine Reduktion der Mortalität (RRR –38%) und der Rehospitalisationsrate aufgrund von HI (RRR –47%) nach MitraClip® Implantation im Vergleich zur medikamentösen Therapie bei Patienten mit schwere sekundärer Mitralinsuffizienz und Herzinsuffizienz [6]. Auch wenn sicher nicht alle Patienten von diesen Therapien profitieren, so stehen uns mehr und mehr Möglichkeiten zur Verfügung, um diesen schwer kranken Patienten zu helfen.
Doch auch auf technischer Seite haben sich in den letzten Jahren viele Entwicklungen gezeigt, die die Komplikationsrate nach LVAD Implantation senken konnten. Einerseits ermöglichen neuere Daten ein optimaleres Management der Patienten (so konnte im ENDURANCE Supplemental Trial eine deutliche Reduktion der Schlaganfall-Rate durch eine bessere Blutdruckeinstellung erreicht werden), anderseits haben sich mit der neusten Generation des LVAD (HeartMate 3®, Abbott) auch technische Veränderungen gezeigt [7]. In der MOMENTUM 3 Studie fand sich nach Implantation des HeartMate 3®(einer Zentrifugalpumpe) insgesamt eine signifikant verminderte Rate an Schlaganfällen (10% vs. 19%, wobei die Anzahl schwerer Schlaganfälle (modified Rankin score of >3) gleichblieb), sowie eine deutlich tiefere Rate möglicher oder bestätigter Pumpenthrombosen (1,1% vs. 15,7%) im Vergleich mit dem HeartMate 2®. Kein einziges HeartMate 3® musste aufgrund des Verdachts auf eine Pumpenthrombose ersetzt oder explantiert werden, hingegen war dies bei 12% der Patienten mit HeartMate 2® der Fall [8].
Für jeden Patienten die optimierte Therapie
Mit all den technischen, interventionellen und medikamentösen Möglichkeiten können wir Patienten mit Herzinsuffizienz heute viel mehr Optionen anbieten als früher. Gleichzeitig bringt das auch die Verpflichtung mit sich, für jeden Patienten die für ihn/sie geeignete Therapie zu finden. Um dem Patienten und seinen Angehörigen die Möglichkeit zu geben, sich mit allen gegebenen Vor- und Nachteilen jeder Therapie in Ruhe auseinandersetzten zu können und Eingriffe, so gewollt, in einem elektiven Rahmen durch zu führen, ist es wichtig, die Patienten frühzeitig an einem Zentrum für schwere Herzinsuffizienz kennen zu lernen und die weitere Betreuung gemeinsam mit den behandelnden Hausärzten, Kardiologen sowie weiteren involvierten Personen im Umfeld zu koordinieren.
Für die Identifikation der Patienten, die eine weiterführende Evaluation an einem Zentrum benötigen ist die Merkhilfe «I need help» sehr hilfreich (Tab. 2). Insbesondere Patienten mit rezidivierenden kardialen Dekompensationen oder jenen, bei denen es unmöglich ist die Herzinsuffizienzmedikation zu steigern oder diese sogar reduziert werden muss, sollten einem Spezialisten zur Abklärung zugewiesen werden.
Der letztendliche Entscheid für oder gegen ein LVAD muss vor allem mit Rücksicht auf die Wünsche und Lebensvorstellungen des Patienten, unter Einbezug seines sozialen Netzwerkes (Freunde, Angehörige) gemeinsam mit dem Patienten, seiner Familie und den Caregivern (z.B. dem Hausarzt, Kardiologen, Spitex) getroffen werden (Abb. 1).
Take-Home-Messages
Für Patienten mit Herzinsuffizienz stehen uns heute immer mehr medikamentöse (Sacubitril-Valsartan), interventionelle (CRT, Mitralclip® bei Mitralinsuffizienz, Ablation bei Vorhofflimmern) und technische (LVAD) Therapien zur Verfügung. Um Patienten, Angehörigen sowie den behandelnden Ärzten die Möglichkeit zu geben, alle zur Verfügung stehenden Therapieoptionen in Ruhe zu besprechen und die optimale Behandlung für jeden einzelnen Patienten zu finden, ist es wichtig, diese möglichst früh an einem Zentrum für Herzinsuffizienz vorzustellen.
Als Orientierungshilfe, wann Patienten spätestens zu einem HI-Spezialisten geschickt werden sollen, bietet sich die Merkhilfe «I need help» an.
In den letzten Jahren konnte durch ein besseres Patientenmanagement sowie durch technische Fortschritte eine Reduktion der schwerwiegenden Komplikationen (z.B. Pumpenthrombosen, Schlaganfall) für Patienten mit LVAD erreicht werden. Aufgrund des gleichzeitig steigenden Mangels an Spenderorganen stellt die LVAD Implantation daher für immer mehr Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz eine gute Alternative dar.
Bei Patienten mit INTERMACS Profil 5–7 sowie erhaltener Lebensqualität sollte mit einer LVAD Implantation zugewartet werden. Eine engmaschige Kontrolle ist unabdingbar, um die ersten Zeichen einer oft raschen Verschlechterung nicht zu übersehen und somit riskante Hochrisikoeingriff zu verhindern.
Patienten mit INTERMACS Profil 5–7 mit einer eingeschränkten Lebensqualität müssen abwägen, ob sie für die Chance auf eine Verbesserung der Lebensqualität bereit sind, eine erhöhte Rate an Komplikationen in Kauf zu nehmen.
Literatur:
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Eisenmangel ist eine häufige Komorbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz und wird mit erhöhter Mortalität und Krankenhauseinweisungen in Verbindung gebracht. Eine effektive Eisensupplementierung verringert dieses Risiko signifikant, ohne das Risiko von unerwünschten Ereignissen zu erhöhen.
Eisenmangel ist die häufigste Mangelerkrankung des Menschen. Weltweit leiden etwa 600 Millionen Menschen an Eisenmangel unterschiedlicher Ursache. Eisenmangel ist zudem eine häufige und relevante Komorbidität bei chronischer Herzinsuffizienz. Er beeinflusst Symptomatik, Lebensqualität sowie die Hospitalisierungsrate und stellt einen negativen prognostischen Faktor dar. Klinische Symptome des Eisenmangels sind Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Leistungsinsuffizienz, Luftnot, kognitive Dysfunktion, Schwindel, Kopfschmerzen und Infektanfälligkeit, sowie eine generelle Beeinträchtigung der Lebensqualität. Ungefähr 50% der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz leiden an den Folgen eines Eisenmangels. Über periphere Vasodilatation, Blutdruckabfall sowie Aktivierung der Neurohormone kann eine chronische Anämie einen regelrechten Circulus vitiosus auslösen.
Verschiedene Mechanismen werden hinsichtlich der Ursachen eines Eisenmangels bei Herzinsuffizienz diskutiert, darunter chronische Inflammation, verminderte Eisenaufnahme, verminderte Resorption des Eisens und nicht zuletzt eine medikamentös induzierte Blutungsanämie. Darüber hinaus scheint das NYHA-Stadium mit dem Eisenmangel zu korrelieren. Ein absoluter Eisenmangel ist definiert als Serumferritin <100 μg/l, ein funktioneller Eisenmangel liegt bei einem Serumferritin von 100–300 μg/l bei einer gleichzeitigen Transferrinsättigung <20% vor.
Ein Eisenmangel beeinflusst vor allem die Lebensqualität des Patienten durch Symptomverschlechterung der Herzinsuffizienz, die körperliche Leistungsfähigkeit, die Muskelfunktion sowie die Anzahl der Hospitalisierungen wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Denn Eisen ist für eine optimale Hämatopoese notwendig, spielt aber auch eine zentrale Rolle für den Sauerstofftransport (Hämoglobin), die Speicherung (Myoglobin), den Stoffwechsel der Herz- und Skelettmuskeln, die Synthese und den Abbau von Proteinen, Lipiden, Ribonukleinsäuren und für die Mitochondrienfunktion.
Schnell, effektiv und sicher ausgleichen
Der Eisenbedarf bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz kann in Abhängigkeit von Körpergewicht und Hämoglobinwert ermittelt werden (Tab. 1). Die im Normalfall als Mittel der Wahl erachtete orale Eisensubstitution wird insbesondere bei Patienten mit chronischen Erkrankungen wie Herzinsuffizienz schlecht resorbiert und weisen eine eingeschränkte Bioverfügbarkeit auf. Darüber hinaus ist die Verträglichkeit aufgrund ungünstiger gastrointestinaler Wirkungen eingeschränkt. Eine mehrmonatige orale Eisentherapie wäre erforderlich, um den Eisenmangel zu replizieren.
Daher sollte auf eine intravenöse Eisentherapie zurückgegriffen werden. Die inzwischen verfügbaren Dextran-freien Komplexe zeigen im Vergleich zu den alten Präparaten extrem selten anaphylaktische Reaktionen und können durch ihre hohe Strukturstabilität relativ zügig infundiert werden – beides Eigenschaften, die auch den Einsatz im ambulanten Bereich ermöglichen.
Literatur:
Link H, Schiefke I, Balck K, et al.: Diagnostic and treatment principles of iron deficiency anaemia. MMW Fortschr Med 2015; 157: 56–59.
Eisenmangel ist eine häufige Komorbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz und wurde mit einer erhöhten Mortalität und Krankenhauseinweisungen in Verbindung gebracht. Nutzen und Sicherheit einer Eisensupplementierung wurde in einer Metaanalyse untersucht.
(Red) Die Prävalenz von EM wird häufig unterschätzt. Trotz scheinbar ausreichender Eisenvorräte, die anhand der Serumspiegel von Eisen und Ferritin bewertet wurden, weisen bis zu drei Viertel der Patienten mit Anämie, normaler Nierenfunktion und fortgeschrittener HI aufgrund der Ergebnisse der Knochenmarkaspiration einen EM auf. Eisen ist für eine optimale Hämatopoese notwendig, spielt aber auch eine zentrale Rolle für den Sauerstofftransport (Hämoglobin), die Speicherung (Myoglobin), den Stoffwechsel der Herz- und Skelettmuskeln, die Synthese und den Abbau von Proteinen, Lipiden, Ribonukleinsäuren und für die Mitochondrienfunktion. Herz-Eisen-Aufnahme und intrazelluläre Eisenbehandlung sind für die Herzfunktion von wesentlicher Bedeutung. Das im Kreislauf befindliche Eisen wird durch Transferrin transportiert, welches das Eisen in einem nichtreaktiven Zustand hält.
Pathophysiologie und Epidemiologie
Die Pathophysiologie des EM mit HI ist wahrscheinlich multifaktoriell. Wenn bei Patienten mit HI ein EM festgestellt wird, ist es wichtig, andere Ursachen wie Magen-Darm-Geschwüre oder bösartige Erkrankungen nicht zu übersehen. Es kann einfache Faktoren geben, wie z.B. Blutverlust aufgrund einer Thrombozytenaggregationshemmungs- oder Antikoagulationstherapie, die zu einem Eisenverlust führen. Eine Malabsorption kann ebenfalls eine Rolle spielen. Darüber hinaus kann ein interstitielles Darmödem zu einer verringerten oralen Eisenaufnahme führen. Eine Überlastung der Leber kann ebenfalls einen Einfluss haben. Der mit HI verbundene chronische Entzündungszustand führt zu erhöhten Spiegeln entzündungsfördernder Zytokine wie Interleukin-6 (IL-6). Eine Entzündung induziert die Synthese von Hepcidin, wodurch die Freisetzung von gespeichertem Eisen verringert wird. Während die meisten chronischen Entzündungskrankheiten mit höheren Hepcidinspiegeln assoziiert sind, haben Studien bei HI-Patienten gezeigt, dass eine fortgeschrittene HI mit niedrigeren Hepcidinspiegeln assoziiert ist und in dieser Patientengruppe nicht mit IL-6 zu korrelieren scheint. Dies kann zum Teil auf einen erhöhten Erythropoetinspiegel zurückzuführen sein, der mit einer fortgeschrittenen HI verbunden ist, sowie mit der Unterdrückung von Hepicidin (Tab. 1).
Intravenöse Supplementierung
Orales Eisen wird insbesondere bei Patienten mit chronischen Erkrankungen wie HI schlecht resorbiert. Durch ungünstige gastrointestinale Wirkungen wird die Verträglichkeit eingeschränkt. Eine mehrmonatige orale Eisentherapie wäre erforderlich, um den EM bei HI zu replizieren, was typischerweise ≥1000 mg erfordert. Es sind hingegen nur wenige i.v.-Injektionen erforderlich, um einen signifikanten Anstieg der Marker für Eisenspeicher zu erreichen. I.v.-Eisenersatz umgeht den Magen-Darm-Trakt und verbessert die Absorption von Eisen. Mehrere kleine Studien haben einen potenziellen Nutzen von i.v.-Eisen bei HI-Patienten nahegelegt.
Die Herzbildgebung hat substanziell zum Verständnis der KHK beigetragen. Sie ist inzwischen ein Eckpfeiler der Diagnostik und des Managements. Der Benefit der Bildgebung muss allerdings immer gegenüber den Kosten und allfälligen Risiken abgewogen werden. Essenziell dabei ist die richtige Modalität für die entsprechende Fragestellung.
Die Differenzialdiagnose bei Patienten mit thorakalen Beschwerden ist extensiv und reicht von benignen Entitäten bis hin zu potenziell lebensbedrohlichen Erkrankungen. In der Schweiz sind gut 3% der Visiten beim Hausarzt bedingt durch thorakale Beschwerden, und jeder fünfte Patient mit entsprechenden Beschwerden wird vor Diagnosestellung einem Spezialisten zugewiesen [1]. Da insbesondere die koronare Herzkrankheit (KHK) eine potenziell bedrohliche Ursache mit entsprechender Morbidität und Mortalität darstellt, besteht eine grosse Nachfrage nach effizienten und nicht-invasiven diagnostischen Modalitäten zum Ausschluss resp. Nachweis einer solchen. In diesem Umfeld haben sich in den letzten Jahren insbesondere die bildgebenden Modalitäten, getrieben von substanziellen technologischen Evolutionen, rasant entwickelt. Gerade wegen der zunehmend häufigeren Anwendung dieser Modalitäten stellen sich aber auch Fragen hinsichtlich der damit verbundenen Kosten, der potenziellen Risiken für die Patienten und nicht zuletzt der angemessenen Anwendung im klinischen Alltag [2].
Bildgebende Modalitäten
Stress-Echokardiografie: Die Stress-Echokardiografie gründet auf dem Nachweis von Ischämie-induzierten Wandbewegungsstörungen, die mit physikalischer oder pharmakologischer Belastung provoziert werden können. Unter Einsatz von Dobutamin kann die Stress-Echokardiografie weiter genutzt werden, um eine Aussage zur Viabilität des Myokards zu machen [3]. Neuere Entwicklungen wie «strain imaging» und 3D-Echokardiografie haben das Potenzial, die diagnostische Genauigkeit der Stress-Echokardiografie weiter zu verbessern. Die Hauptlimitation der Methode liegt insbesondere in der Abhängigkeit von Untersucher und Schallqualität (z.B. bei Adipositas, Lungenemphysem, Trichterbrust etc.)
Herz-CT: Die Herz-CT erlaubt eine anatomisch/morphologische Beurteilung des Herzens und insbesondere auch der Koronarien, vergleichbar mit der Information, die eine invasive Koronarangiografie liefern kann. Im Kontext der KHK liegt die Stärke der Methode insbesondere in ihrer Fähigkeit, eine solche ausschliessen zu können aufgrund ihrer exzellenten Sensitivität und ihres nahezu perfekten negativen prädiktiven Werts bei Patienten mit tiefer Vortestwahrscheinlichkeit [4,5] (Abb. 1 und Tab. 1). Die Spezifität hingegen ist eher moderat, da die CT zu einer Überschätzung des Stenosegrades führt. Der prognostische Wert der Herz-CT wurde in mehreren Trials und grossen multinationalen Registern demonstriert [6].
Erwähnenswert ist, dass die Technik in den vergangenen Jahren immense technologische Fortschritte gemacht hat, welche es zwischenzeitlich erlauben, hochauflösende Bilder mit sehr niedriger Strahlenbelastung zu akquirieren. Die durchschnittliche Strahlenbelastung liegt im Bereich von 2–5 Millisievert (mSv) [7], in spezialisierten Zentren sind Durchschnittswerte von deutlich unter 1 mSv heute Routine [8]. Die Limitation der Methode liegt insbesondere in der nötigen Patientenselektion. So können die Koronarien bei Patienten mit ausgeprägten oder absoluten Arrhythmien je nach Scannertyp nur begrenzt untersucht werden. Weiter gelten die üblichen Kontraindikationen für Kontrastmittel-gestützte CT-Untersuchungen, namentlich Jodallergie und schwere Niereninsuffizienz.
Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT): Die Myokardperfusions-SPECT basiert auf dem Prinzip der perfusionsabhängigen Traceraufnahme in viable Myozyten und der Detektion der schliesslich im Rahmen des Radionuklidzerfalls ausgesandten γ-Strahlung. Heute kommen vor allem 99m-Technetium-basierte Tracer zum Einsatz, wie z.B. Sestamibi oder Tetrofosmin, da sie im Gegensatz zu 201-Thallium bessere Bildqualität bei tieferer Strahlenbelastung ermöglichen (Abb. 2).Letztere konnte insbesondere mit dem Einzug von modernen Detektoren deutlich gesenkt werden und liegt im Bereich von 2–5 mSv [9].
Eine Belastung kann physikalisch oder mittels intravenöser Applikation von Dobutamin oder Adenosin erfolgen. Belastungsinduzierte oder bereits in Ruhe bestehende Perfusionsdefizite erlauben schliesslich die Detektion von Ischämie resp. Myokardnarben und damit den Nachweis einer KHK mit hoher diagnostischer Genauigkeit [10]. Gleichzeitiges EKG-Triggering erlaubt zudem auch eine Aussage zu linksventrikulären Volumina und Kontraktilität. Im Gegensatz zu anderen Modalitäten liegen für die SPECT Daten zu deren prognostischer Wertigkeit für viele Zehntausende Patienten vor, was die Rolle dieser Methode auch für die Risikostratifikation von Patienten mit KHK unterstreicht [11,12].
Positronenemissionstomografie (PET): Wie die SPECT basiert auch die PET-Untersuchung auf der Detektion von radioaktivem Zerfall. Die Methoden unterscheiden sich aber fundamental hinsichtlich der Art von Radionukliden, die eingesetzt werden: Während für die Myokardperfusions-SPECT Radionuklide mit γ-Zerfall und relativ langer Halbwertszeit (z.B. 6 h für 99m-Technetium) genutzt werden, sind diejenigen, die in der Myokardperfusions-PET Verwendung finden, solche mit β+-Zerfall und vergleichsweise kurzer Halbwertszeit (z.B. 10 min für 13N-Ammoniak), was die Verfügbarkeit eines Zyklotrons für deren unmittelbare Herstellung vor Ort bedingt; eine Ausnahme bildet 82-Rubidium, das mit einem Generator produziert werden kann. Die Auflösung der PET ist deutlich besser als jene der SPECT und die Schwächungskorrektur robuster, was zur Folge hat, dass die PET mit die höchste diagnostische Wertigkeit aller bildgebenden Methoden bietet (Tab. 1) [13]. Darüber hinaus erlaubt die PET eine absolute Quantifizierung des myokardialen Blutflusses in ml/min/g (Abb. 3), was die Detektion einer allenfalls balancierten koronaren Dreigefässerkrankung oder einer Mikrozirkulationsstörung verbessert [14]. Der prognostische Wert der Myokardperfusionsabklärung mit PET wurde in mehreren grossen Studien gezeigt [15–17]. Die Strahlenbelastung einer 13N-Ammoniak Myokardperfusionsuntersuchung liegt bei 1–3 mSv.
Magnetresonanztomografie (MRT): Die Herz-MRT erlaubt nicht nur eine exzellente Aussage zur kardialen Funktion und Morphologie, sondern ermöglicht durch Bildakquisition während Applikation von Gadolinium-haltigem Kontrastmittel in Ruhe und unter pharmakologischer Stimulation mit Adenosin auch eine qualitative Aussage über die Myokardperfusion mit guter diagnostischer Genauigkeit (Abb. 4 und Tab. 1) [13,18]. Wird Dobutamin als Stressor eingesetzt, können zusätzlich Ischämie-induzierte Wandbewegungsstörungen detektiert werden. Mittels Darstellung des Late-Gadolinium-Enhancements (LGE) kann schliesslich auch eine Gewebecharakterisierung erfolgen. Im Rahmen der KHK gilt dies insbesondere für den Nachweis von Infarktnarben und im Umkehrschluss für den Nachweis von viablem Myokard. Kontraindikationen für die Herz-MRT stellen vor allem Metallimplantate (inkl. eines Grossteils der implantierten Schrittmacher oder CRT- und ICD-Devices), schwere Niereninsuffizienz und Klaustrophobie dar. Arrhythmien und eingeschränkte Kooperation beim Atemanhalten beeinträchtigen zudem die Bildqualität.
Hybridbildgebung: Hybridbildgebung beschreibt die Integration und Fusion von multimodaler Bildgebung mit Ko-Registrierung. Den grössten klinischen Nutzen erbringt zurzeit die Kombination von anatomisch/morphologischer und funktioneller Information, also z.B. die Kombination der Herz-CT mit Myokardperfusions-SPECT oder -PET. So kann gleichzeitig eine Beurteilung des Schweregrads von Stenosen und deren hämodynamischer Relevanz sowie eine Visualisierung des betroffenen Versorgungsgebiets erfolgen (Abb. 5). Eine Reihe von kleineren Studien hat die diagnostische Überlegenheit der Hybridbildgebung mittels SPECT- und PET/CT gegenüber den einzelnen Modalitäten alleine gezeigt [19] sowie auch deren prognostischen Wert [20,21].
Differenzieller Einsatz der Methoden zur Abklärung der KHK
Vortestwahrscheinlichkeit und das Bayes’sche Theorem: Sensitivität und Spezifität sind die Begriffe, die in der Regel benutzt werden, um die diagnostische Genauigkeit zu bestimmen. Beide sind allerdings per se inadäquat, um beschreiben zu können, wie es sich mit der Genauigkeit der Methode im realen klinischen Umfeld verhält. In abstrakter Form formuliert der Satz von Bayes in dieser Situation, wie die Vortestwahrscheinlichkeit für eine Erkrankung mit der Sensitivität resp. Spezifität einer gegebenen Untersuchungsmethode interagiert. So sind pathologische Untersuchungen bei Patienten mit sehr tiefer Vortestwahrscheinlichkeit oft falsch positiv, während normale Abklärungen bei hoher Vortestwahrscheinlichkeit oft falsch negativ sind. Bezogen auf die bildgebenden Modalitäten zur Evaluation einer KHK heisst das, dass deren diagnostischer Wert am höchsten ist bei einer moderaten Vortestwahrscheinlichkeit von 15–85%. Unter symptomatischen Patienten sind das diejenigen mit atypischer Angina und Patientinnen mittleren Alters mit typischer Angina (Tabelle 13 in Referenz [13]). Diese Patienten sollen primär nicht-invasiv bildgebend abgeklärt werden [13].
Vergleich der Modalitäten und Empfehlungen: Versuche, die diagnostische Genauigkeit der verschiedenen Methoden miteinander zu vergleichen, sind in vielen Fällen limitiert durch die unterschiedlichen Surrogatmarker für Ischämie der verschiedenen Modalitäten (z.B. anatomisch/morphologische Beurteilung mittels CT, Wandbewegungsstörungen mittels Stress-Echokardiografie und Perfusionsdarstellung mittels PET, SPECT oder MRT) sowie durch die unterschiedliche lokale Expertise für eine Modalität. Es erstaunt daher nicht, dass die berichteten Werte für Sensitivität und Spezifität eine breite Streuung aufweisen und sich z.T. erheblich überlappen (Tab. 1). Während es einzelne Studien gibt, die eine Überlegenheit einzelner Modalitäten suggerieren [22,23], so veranlassen publizierte, teils gepoolte Daten eher zu der Annahme, dass die realen Unterschiede wohl kleiner als angenommen sind [24,25]. Einig kann man sich hingegen bezüglich der Empfehlung der aktuellen Richtlinien der ESC sein, dass die diagnostische Genauigkeit der bildgebenden Abklärungen derjenigen des Stress-Elektrokardiogramms überlegen ist und sie deshalb, wann immer verfügbar, letzterem vorgezogen werden sollten [13]. Abbildung 6 gibt einen Überblick zu der von der ESC empfohlenen Abklärungsstrategie bei vermuteter KHK. Festzuhalten gilt, dass in diesem Kontext der differenziellen Bildgebung eine besonders gewichtige Rolle zukommt: Tabelle 2soll hier abschliessend eine Hilfestellung bieten.
Take-Home-Messages
Die Herzbildgebung hat substanziell zu unserem Verständnis der KHK beigetragen und sich zu einem Eckpfeiler der Diagnostik und des
Managements der KHK entwickelt.
Die aktuellen Richtlinien empfehlen nicht-invasive Bildgebung bei stabilen Patienten, wann immer die lokale Expertise verfügbar ist.
Gleichzeitig gilt es, immer den Benefit der Bildgebung gegenüber den damit verbundenen Kosten und allfälligen Risiken sorgfältig abzuschätzen. Essenziell dabei ist, die richtige Modalität für die entsprechende Fragestellung beim richtigen Patienten in Abhängigkeit von dessen klinischen Charakteristika und Komorbiditäten sowie der lokalen Expertise zu wählen.
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Vom 12.–15. Mai 2015 fand in Wien die «European Stroke Conference» statt. Das Spektrum der präsentierten Studien und Abstracts reichte von Grundlagenforschung über klinische Studien bis zur Stroke-Rehabilitation und der Analyse von ethischen Fragen. Aber auch die klassischen Stroke-Risikofaktoren kamen nicht zu kurz.
Die Epidemiologie von Stroke-Rezidiven bei Patienten mit Diabetes mellitus, die bereits einen ischämischen Stroke erlitten haben, wurde bisher nur ungenügend untersucht. Bergström et al. erhoben die entsprechenden Daten mit Hilfe des schwedischen Stroke-Registers. Analysiert wurden alle Stroke-Patienten aus den Jahren 2001–2009 [1]: Die Forschenden suchten nach erneuten Strokes innerhalb des ersten Jahres nach der Hospitalisierung mit Hirnschlag. Von den knapp 150’000 untersuchten Patienten hatten rund 30’000 (20,5%) Diabetes. 11,8% dieser Patienten erlitten innerhalb des ersten Jahrs einen erneuten Hirnschlag, in der Population ohne Diabetes waren es 10,5%.
Die Analyse ergab, dass das Risiko für einen erneuten Stroke bei den Patienten ohne Diabetes mit der Zeit abnahm, bei den Patienten mit Diabetes aber über die Zeit unverändert hoch blieb. Eine Behandlung mit Warfarin reduzierte das Stroke-Risiko deutlich.
Ethnische Minderheiten in der Schlaganfallforschung untervertreten
Die Risiken für kardiovaskuläre Krankheiten, inklusive Stroke, sind in unterschiedlichen Ethnien auch unterschiedlich verteilt. So haben beispielsweise Personen aus Afrika oder der Karibik ein höheres Stroke-Risiko als Kaukasier, und Menschen aus Südasien erleiden häufiger Myokardinfarkte als weisse Europäer und Amerikaner. Aus diesem Grund wäre es wünschenswert, dass auch in europäischen und amerikanischen Studien zur Schlaganfallforschung Personen aus verschiedenen Weltregionen vertreten sind. Das scheint aber bei Studien, die vom britischen «National Institute of Health Research» (NIHR) durchgeführt werden, nicht der Fall zu sein.
Die Forschenden des Sheffield Teaching Hospitals verglichen die Ethnien von Patienten, die in diesem Spital von 2004–2014 in Stroke-Studien des NIHR eingeschlossen wurden, mit den Ethnien von Patienten, die im gleichen Zeitraum die Stroke-Dienstleistungen des Spitals in Anspruch genommen hatten und mit der Verteilung der Ethnien in der Bevölkerung der Stadt Sheffield (Tab. 1) [2]. Menschen, die ethnischen Minderheiten angehören, waren in den Studien deutlich untervertreten. In vier Studien wurden Personen, die nicht Englisch konnten, sogar ausgeschlossen.
Warum Angehörige von ethnischen Minderheiten nicht häufiger in Studien aufgenommen werden, wäre interessant zu wissen, denn es ist anzunehmen, dass diese Ungleichkeit nicht nur in Grossbritannien vorkommt.
Stroke als Komplikation von herzchirurgischen Eingriffen
Ein Hirnschlag ist eine der verheerendsten Komplikationen herzchirurgischer Eingriffe. Die entsprechende Inzidenz beträgt 1,6–4,6%. In einer portugiesischen Studie wurde untersucht, welche Risikofaktoren die Gefahr für einen Hirnschlag während der Herzchirurgie erhöhen [3]. In der retrospektiven Analyse wurden die Daten von 3719 konsekutiven Patienten erhoben, die sich zwischen August 2009 und Juni 2014 im Herzzentrum Moniz in Lissabon einem herzchirurgischen Eingriff unterzogen hatten. In diesem Zeitraum wurden über 4100 Eingriffe vorgenommen.
Bei 58 Personen (1,6%) trat nach der Operation ein Schlaganfall auf, davon bei der einen Hälfte unmittelbar nach dem Eingriff (Symptome zeigten sich nach der Extubation) und bei der anderen Hälfte verzögert (Manifestation des Strokes nach einer symptomfreien Phase). Faktoren, die das Risiko für einen Hirnschlag erhöhten, waren eine extrakorporale Zirkulation über zwei Stunden Dauer, akute Niereninsuffizienz, Diabetes und Verkalkungen der Aorta. Bei den Patienten mit Stroke traten signifikant häufiger Infektionen auf als bei den Patienten ohne Stroke, und die Mortalität war in der Schlaganfallgruppe ebenfalls signifikant höher. Das häufigste Schlaganfallmuster bestand im Verschluss eines grossen Hirngefässes, und auch die Bildgebung wies bei den meisten Stroke-Patienten eher auf eine embolische Ursache des Hirnschlags hin als auf eine Hypoperfusion.
Die Autoren fordern, dass bei Hochrisiko-Patienten (Diabetes, verkalkte Aorta) besonders sorgfältig abgewogen werden muss, ob ein herzchirurgischer Eingriff indiziert ist.
Sollen Schlaganfallpatienten auf eine koronare Herzkrankheit gescreent werden?
In der AMISTAD-Studie hat sich gezeigt, dass bei 26% aller Patienten mit einem Hirnschlag und ohne vorher bekannte koronare Herzkrankheit (KHK) eine «stille» Koronarstenose ≥50% nachgewiesen werden kann [4]. Diese Stenose war in der Studie ein Risikofaktor für grosse vaskuläre Ereignisse (inkl. Stroke, Herzinfarkt und Tod). Ob eine stille KHK auch mit grösseren Koronarereignissen assoziiert ist, ist momentan unbekannt; falls ja, wäre das ein Argument dafür, bei Patienten mit Stroke aktiv nach einer KHK zu suchen.
Eine entsprechende retrospektive Analyse der AMISTAD-Studie wurde am EuroStroke 2015 vorgestellt [5]. 405 konsekutive Schlaganfallpatienten wurden während vier Jahren nachkontrolliert; bei denjenigen Patienten, bei denen vor dem Stroke keine KHK bekannt war (78%), führte man eine Angiografie durch. Im Zeitraum von vier Jahren traten bei 20 Patienten (5,5%) grosse Koronarereignisse auf (Herzinfarkt, akutes Koronarsyndrom gefolgt von einer PCI, Herzstillstand mit Reanimation, plötzlicher Herztod). Das Risiko betrug für Patienten ohne KHK 0,85%, für Patienten mit einer stillen Koronarstenose unter 50% 2,7%, für Patienten mit einer stillen Koronarsteonose ≥50% 6,44% und für Patienten mit einer vor dem Schlaganfall bekannten KHK 18,4%.
Das Risiko für ein grosses kardiales Ereignis war nur bei den Patienten mit einer stillen Dreigefässerkrankung ≥50% signifikant erhöht. Die Autoren schliessen daraus, dass eine systematische Suche nach einer stillen KHK bei Patienten mit Schlaganfall nicht sinnvoll ist.
Quelle: European Stroke Conference, 12.–15. Mai 2015, Wien
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Amarenco P, et al.: Risk of major cardiac events in patients with cerebral infarction and silent coronary artery disease in the AMISTAD study. ESC 2015, Heart and brain, p. 23.
An der Nachmittags-Session am Donnerstag, 14. Februar 2013 standen am Cardiology Update spezielle Gebiete der Kardiologie im Vordergrund. Wie wird ein perioperativer Herzinfarkt therapiert? Und welches sind die letzten Erkenntnisse zum Verschluss eines offenen Foramen ovale zur Hirnschlagprävention? Auch das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei HIV-Patienten wurde diskutiert.
Viele Patienten, die einen Hirnschlag überleben, nehmen die Antikoagulation nicht zuverlässig ein: zwei Jahre nach dem Ereignis sind weniger als 50% der Patienten antikoaguliert, berichtete Prof. Dr. med. Ulf Landmesser, Universitätsspital Zürich. Bei Vorhofflimmern bilden sich 91% der Thromben im linken Vorhofohr («left atrial appendage», LAA). Dieses hat eine sehr individuelle Morphologie: In Studien wurden vier Typen unterschieden mit den bildlichen Bezeichnungen «Chicken Wing», «Cactus», «Windsack» und «Cauliflower» (Hühnerflügel, Kaktus, Windsack und Blumenkohl) – diese Morphologie beeinflusst das Stroke-Risiko. Zum Verschluss des LAA wurde zunächst das «PLAATO-Device» eingesetzt, dann Amplatzer Devices und der Watchman. Studien zeigten, dass nach LAA-Verschluss die tatsächliche Zahl der Strokes geringer war als die erwartete. In der «PROTECT AF»-Studie zeigten sich weniger Strokes (jedoch nur Reduktion von hämorrhagischen Strokes) und geringere Mortalität, aber häufiger Perikardergüsse (bei 5% der Patienten). Allerdings sinken die Nebenwirkungen mit der Lernkurve deutlich. Ein nicht vollständig dichter Watchman erhöht das Stroke-Risiko nicht, solange das Leck kleiner ist als 5 mm, bei grösseren Lecks werden die Patienten wieder antikoaguliert. Momentan läuft der «PREVAIL-Trial», dessen Resultate bald publiziert werden sollten.
Das neueste Device für den LAA-Verschluss ist der «Amplatzer Cardiac Plug» (ACP), der aus zwei Teilen besteht: Einer verschliesst den LAA, der zweite, plattenförmige, dichtet den Eingang zum LAA ab. Der ACP-Trial zeigte für den ACP eine Nicht-Unterlegenheit bezüglich Effekt und eine Überlegenheit bezüglich Sicherheit. In den ESC-Guidelines 2012 wird empfohlen, den LAA-Verschluss bei Personen mit hohem Stroke-Risiko und Kontraindikationen für eine Antikoagulation zu erwägen.
Update zum Verschluss des offenen Foramen ovale
Prof. Dr. med. Bernhard Meier, Inselspital Bern, warnte vor den Gefahren, die von einem offenen Foramen ovale (PFO) ausgehen können. Ein PFO erhöht das Risiko bei venösen Thromboembolien deutlich und ist beispielsweise bei Patienten mit Lungenembolien ein unabhängiger Faktor für die Mortalität: Diese ist dreimal so hoch wie bei Personen ohne PFO. Auch beim Tauchen ist ein PFO ein Nachteil: Taucher mit PFO erleben mehr Erkrankungen infolge von Dekompressionsunfällen als Taucher ohne PFO. Ein Zusammenhang besteht auch zwischen Migräne und PFO sowie Schlafapnoe-Syndrom und PFO. In einer Studie aus Bern litten vor dem PFO-Verschluss 25% der Patienten unter Migräne. Nach dem Eingriff besserte sich die Migräne bei 85% (bei 34% war die Migräne sogar verschwunden); bei 9% blieb die Migräne unverändert, bei 6% verschlechterte sie sich. Ein PFO wird üblicherweise mittels Echokardiogramm diagnostiziert, man kann das PFO aber auch im Katheterlabor darstellen. Prof. Meier plädierte dafür, die Ursachen von Hirnschlägen neu zu klassifizieren: arterielle Okklusion, arterielle Embolie, kardiale Embolien, paradoxe Embolien (PFO, Vorhofseptumdefekt, Pulmonalfistel), Embolien der Pulmonalvenen sowie kryptogene Hirnschläge.
Verschiedene Studien, unter anderem «CLOSURE I», «PC» und «RESPECT», zeigten eine Reduktion von Stroke und transienten ischämischen Attacken (TIA) nach PFO-Verschluss, auch wenn sie als Einzelstudien nicht signifikant waren. Der Outcome war nach PFO-Verschluss besser als nach medikamentöser Therapie. Potenzielle Indikationen für einen PFO-Verschluss sind unter anderem ein Hirnschlag («Warten Sie nicht auf den zweiten!», betonte Prof. Meier), TIA, embolischer Herzinfarkt, periphere Embolie, Dekompressionsereignis bei Tauchern oder auch Höhenkrankheit. Prof. Meier plädierte dafür, nach einem PFO-Verschluss ohne Atherosklerose die Thrombozytenaggregationshemmung nach sechs Monaten zu stoppen, auch wenn Neurologen diese Ansicht nicht teilen.
Kardiovaskuläre Erkrankungen bei HIV-Infektion
Prof. Dr. med. Heiner C. Bucher, Universitätsspital Basel, hatte Erfreuliches zu berichten: HIV-Patienten ohne Drogenabusus unter antiretroviraler Therapie (HAART) haben heute nahezu die gleiche Lebenserwartung wie Personen ohne HIV-Infektion. Bei undetektablem «Viral-load» können die Patienten in einer stabilen Partnerschaft auch ein normales Sexleben ohne Kondom führen. Alle HIV-Patienten sollen so früh wie möglich eine HAART erhalten.
Als Folge der Therapie steigen allerdings die Cholesterin- und Triglyzeridwerte; es kommt zur Lipoathrophie und zu veränderter Fettverteilung. Dies führt zu verstärkter Arteriosklerose und einem höheren Risiko für eine Koronare Herzkrankheit (KHK). Vor allem Protease-Inhibitoren der ersten Generation und Abacavir erhöhen das Herzinfarktrisiko. Je mehr antivirale Medikamente die Patienten einnehmen, umso höher ist auch das KHK-Risiko. Die HIV-Infektion kann eine KHK ausserdem durch die chronische Entzündung fördern (z.B. erhöhte Produktion von Interleukin 6, verstärkte CD8+-Zellaktivierung, mitochondriale Dysfunktion durch Medikamente etc.).
Ein weiteres Problem ist das suboptimale Management der Risikofaktoren. Viele HIV-Patienten haben eine Hypertonie, aber nur ein Drittel wird dagegen behandelt! Daher gibt es auch zunehmend HIV-Patienten mit Niereninsuffizienz. Bevor man einem HIV-Patienten ein Statin verschreibt, sollte man sich über die möglichen Interaktionen informieren. Sehr informativ ist diesbezüglich die Website www.hiv-druginterac tions.org.
Behandlung des perioperativen Herzinfarkts
«Der Herzinfarkt ist die wichtigste perioperative vaskuläre Komplikation», leitete Prof. Dr. med. Hans Rickli, Kantonsspital St. Gallen, seinen Vortrag ein. Risikofaktoren für eine perioperative Plaque-Ruptur sind unter anderem Hypovolämie, Sauerstoffmangel und erhöhter sympathotoner Tonus. Ein wichtiger Hinweis: 65% der Patienten mit perioperativem Herzinfarkt sind asymptomatisch! Im Zweifelsfall gilt das Drei-Stunden-Protokoll: hs-Troponin-Messung zum Zeitpunkt 0 und drei Stunden später.
In den ESC-Guidelines wird das Management des perioperativen Herzinfarkts nicht beschrieben. Deshalb gilt, dass sich die Behandlung den konkreten Umständen anpassen sollte. Da das Blutungsrisiko erhöht ist, sollte zur Reperfusion keine Fibrinolyse, sondern eher eine PTCA zum Einsatz kommen. Zur Antikoagulation empfiehlt sich unfraktioniertes Heparin.
Prophylaktisch sehr wichtig ist die präoperative Evaluation von kardiovaskulären Problemen. Bei elektiven Eingriffen kann es sich lohnen, den OP-Termin zu verschieben und in der gewonnenen Zeit bestehende Risikofaktoren (Cholesterinwerte, Angina pectoris, Diabetes etc.) zu optimieren. Bei Patienten mit hohem Risiko sollten drei Wochen vor der Operation Beta-Blocker und Statine eingeführt werden. Es gilt, zwischen dem Nutzen und dem Risiko der Operation abzuwägen. Nicht bei allen Eingriffen ist das Risiko gleich hoch. Eher gering ist es beispielweise bei gynäkologischen Operationen oder Eingriffen am Auge, am höchsten ist es bei Eingriffen an den grossen und peripheren Gefässen.
Frühzeitig sollte auch das antithrombotische Management geplant werden. Normalerweise muss man die Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure nicht stoppen, ausser bei neurochirurgischen Eingriffen. Guidelines zum perioperativen Management finden sich auf www.escardio.org.
Quelle: Cardiology Update 2013, Afternoon Session «Special Topics of Cardiovascular Care», 14. Februar 2013, Davos.
Es kommt immer wieder vor, dass bei bildgebenden Untersuchungen pathologische Frakturen der Wirbelsäule, die ohne adäquate Gewalteinwirkung entstanden sind, festgestellt werden. Häufig liegt eine fortgeschrittene Osteoporose zugrunde. Diese Stoffwechselerkrankung des Knochens führt zu einem Verlust an Knochensubstanz, -struktur und -funktion und ist mit einem erhöhten Frakturrisiko assoziiert. Quantitative Computertomografie ist eines der bildgebenden Verfahren, welches in der Diagnostik zum Einsatz kommt.
Bei solchen im Rahmen von bildgebenden Untersuchungen detektierten pathologischen Frakturen der Wirbelsäule sind Wirbelalterationen mit Einsenkung der Grund- und/oder Deckplatten bis hin zur keil- oder fischwirbelartigen Deformierung nachweisbar [1]. Eine erhebliche Demineralisierung des Skeletts muss nicht immer mit einer pathologischen Fraktur vergesellschaftet sein. Verschiedene Erkrankungen können mit einer Entkalkung der Knochenstruktur einhergehen. In Übersicht 1 sind Differenzialdiagnosen der Wirbeldeformierungen aufgelistet [1,2].
Die Osteoporose ist eine Stoffwechselerkrankung des Knochens mit Verlust an Knochensubstanz, -struktur und -funktion [3]. Anamnese, klinische Untersuchung, bildgebende Diagnostik und Densitometrie können zusammen mit Laborparametern (u.a. Hormonstatus, Vitamin D, andere Knochenstoffwechselparameter) zur Abklärung führen [4–6]. Insbesondere sollten die Vitamin D Spiegel gemessen werden, da dieses Vitamin eine wichtige Rolle spielt im Kalziumstoffwechsel, Mangelzustände prävalent sind und zum sekundären Hyperparathyreoidismus führen können. Eine übersichtliche Einteilung der Osteoporose bei Frauen, von der WHO empfohlen, ist in Tabelle 1 zu finden. Etwa 90% der Osteoporoseerkrankungen sind postmenopausal bzw. senil und unterscheiden sich in diagnostischen Kriterien [7] (Tab. 2). Sekundär auftretende Osteoporosen werden durch gastrointestinale Erkrankungen mit Resorptionsstörungen, durch endokrinologische Veränderungen oder hämatologische Probleme verursacht. Die Symptomatik der bei Osteoporose auftretenden Frakturen ist vielfältig und geht mit oft langen zeitlichen Verläufen von Rückenbeschwerden einher, bei akut auftretender Fraktur mit akuten Schmerzen und kann im langen Verlauf zur Deformierung der Wirbelsäule führen («Witwenbuckel») [4]. Die Osteoporose ist auch finanziell eine erhebliche Belastung der Volkswirtschaft. Eine Ende der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts veröffentlichte Studie wies Kosten in den USA und Europa von mehr als 23 Milliarden Dollar nach, verursacht durch 2,3 Millionen osteoporotischer Frakturen [2]. Die Frakturen des Femurhalses gehen mit einer um 10% bis 20% erhöhten Mortalität einher und 19% der Patienten werden Langzeitpflegefälle. Der Prophylaxe kommt somit eine entscheidende Bedeutung zu. Bei erheblicher Wirbeldeformierung können durch die Vertebro- oder Kyphoplastie die Symptomatik deutlich gemildert und die Wirbel stabilisiert werden.
Röntgenologisch finden sich Hinweise auf eine Osteoporose mit vermehrter Strahlentransparenz der Skelettanteil, bei Aufnahmen insbesondere der Brustwirbelsäule (BWS) und Lendenwirbelsäule (LWS)Deformierungen der Wirbel, vorrangig mit Einsenkung der Wirbelabschlussplatten oder stärkeren Deformierungen. Oft fehlen anamnestisch Hinweise auf ein adäquates Trauma. Die Wirbelveränderungen können auch in den Schnittbildverfahren (Computer- und Kernspintomografie)verifiziert werden, in der MRT nachweisbare Spongiosaödem [8] sind im Zusammenhang mit einer Osteoporose als sicheres Zeichen einer frischen Sinterung zu bewerten.
Heute stehen mehrere Verfahren zur Quantifizierung der Knochendichte zur Verfügung, die sich hinsichtlich der Aussage über die Situation des Knochenstoffwechsels unterscheiden. Es hängt auch in nicht zu unterschätzendem Ausmass von der Erfahrung des Untersuchers mit der entsprechenden Modalität ab, wie die Ergebnisse interpretiert werden (Übersicht 2). Die sonografische Messung wird äusserst kritisch bewertet. Auch kernspintomografisch ist eine Quantifizierung des Mineralsalzgehaltes der Knochen nicht möglich.
Fallbeispiele
Fall 1 zeigt eine pathologische Fraktur bei einem 77-jährigen Mann nach Bagatellbelastung. Der Lendenwirbelkörper 1 (LWK 1) ist erheblich komprimiert, die Wirbelhinterkante nach intraspinal abgekippt und verursachte eine spinale Stenose. Die dann durchgeführte Quantitative Computertomografie (QCT) konnte eine senile Osteoporose nachweisen mit einem T-Score von –4,4 bei einem Absolutwert an Kalziumhydroxylapatit von 58,4 mg/ml (Abb. 1).
Im Fall 2 fanden sich bei einem 62-jährigen Mann mit zunehmenden Schmerzen der Brustwirbelsäule (BWS) zahlreiche frische osteoporotische Sinterungen mit konsekutiv verstärkter Kyphose. In der MRT war ein deutliches Spongiosaödem der Wirbel erkennbar. Bei einer Röntgenuntersuchung des Thorax 4 Jahre später fand sich ein Zustand nach Vertebroplastie mehrerer mittlerer Brustwirbelkörper (Abb. 2).
Im Fall 3 konnte die lumbale CT eine Deckplattenimpression von LWK 3 (sagittale 2D-Rekonstruktion) bei einer 72-jährigen Patientin nachweisen, es bestand eine akute Lumbalgie. Die QCT dokumentierte eine erhebliche Osteoporose mit einem Mineralsalzgehalt von 24 mg/ml, einem signifikant erhöhten Frakturrisiko entsprechend (Abb. 3).
Fall 4 demonstriert bei einem 64-jährigen Patienten mit Plasmozytom eine diffuse Demineralisierung des Skeletts, eine fischwirbelartige Kompression von BWK 11 und zahlreiche Wirbelabschlussplatteneinbrüche in der Lendenwirbelsäule (LWS) (Abb. 4).
Take-Home-Messages
Die Osteoporose ist eine die Volkswirtschaft finanziell erheblich belastende Erkrankung.
Die Prophylaxe der Osteoporose ist wichtig, um schwere Verläufe zu vermeiden.
Bildgebende Verfahren können osteoporotische Frakturen nachweisen.
Quantifizierende Modalitäten (QCT, DXA) sind in der Osteoporosediagnostik sehr wichtig und können im Verlauf Therapieergebnisse verifizieren.
Vertebro- und Kyphoplastie sind die Wirbel stabilisierende Eingriffe.
Literatur:
Ringe JD, Meunier PJ: Osteoporotic Fractures in the Elderly. Stuttgart & New York: Georg Thieme Verlag 1996; 63–80.
Ringe JD: Osteoporose. Stuttgart & New York: Georg Thieme Verlag 1997; 6–7.
Weiske R, Lingg G, Güler CC (Hrsg.): Osteoporose. Gustav Fischer Verlag Jena 1998: 1–4.
Capatina C, et al.: Vitamin d deficiency in postmenopausal women – biological correlates. Maedica 2014; 9(4): 316–322.
Mikosch P: Diagnosis of osteoporosis in geriatric patients – possibilities and limitations. Wien Med Wochenschr 2012; 162(5–6): 99–109.
Platitsyna NG, Bolotnova TV: Vitamin D deficiency as a risk factor for chronic non-infectious diseases. Adv Gerontol 2017; 30(6): 873–879.
Dören M, et al.: Prophylaxe und Therapie der Osteoporose mit Östrogenen und Gestagenen. Stuttgart&New York: Georg Thieme Verlag 1997: 13–25 (1997).
Gualdi G, et al.: Vertebral fractures: radiological diagnosis, differential diagnosis and prognostic implications. Clin Ter 2007; 158(4): 355–361.
Osteoporose: Diagnostik- und Therapiezentrum München, www.osteoporosezentrum.de
Weiterführende Literatur:
Pollähne W, Pfeifer M, Minne HW: Use of imaging procedures in the diagnostics of osteoporosis interpretation of x-rays and bone density measurments. Wien Med Wochenschr 2007; 157(23-24): 593–605.
Stoller DW: Magnetic Resonance Imaging in Orthopaedics and Sports Medicine. 3rd Edition. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 1980 (2007).
Thiel HJ: Schnittbilddiagnostik der Wirbelsäule: 2. Traumatische Veränderungen. Pathologische Frakturen bei Osteoporose (2.1). MTA Dialog 2008; 9 (9): 738–741.
Yuzawa Y, et al.: Magnetic resonance and computed tomography – based scoring system for the differential diagnosis of vertebral fractures caused by osteoporosis and malignant tumors. J Orthop Sci 2005; 10(4): 345–352.
