Der diesjährige Schmerz- und Palliativtag stand unter dem Motto «Sorgen und Versorgen – Schmerzmedizin konkret». Neben der Versorgungsforschung gehören die Palliativmedizin, invasive Verfahren, Kopfschmerzen mit Fokus auf die Primärversorgung, Psychotherapie in Zeiten knapper Ressourcen und das gesundheitspolitische Symposium zu den Schwerpunkten der Diskussionsrunden.
Auf der Tagung wurde u.a. eine patientenorientierte und vor allem nicht nur proklamierend-fordernde, sondern auch konkrete einflussnehmende evidenzbasierte Schmerz- und Palliativmedizin gefordert. Diese kann aber nur dann zu den gewünschten nachhaltigen Verbesserungen der Patientenversorgung führen, wenn die verantwortlichen Akteure und Betroffenen an ihrer Entwicklung beteiligt werden, unterstrich PD Dr. Michael A. Überall, Nürnberg (D), Vizepräsident der DGS und Präsident der Deutschen Schmerzliga. Dabei geht es nicht mehr nur um eine flächendeckende Optimierung der schmerzmedizinischen Versorgung, sondern zunehmend auch um ein neues Selbstverständnis bzgl. der Gestaltung selbiger durch die Verbesserung eines wissenschaftlichen Grundverständnisses um die Chancen, aber auch Grenzen der evidenzbasierten Medizin im 21. Jahrhundert. Dieser Prozess setzt ein wesentliches Umdenken im Hinblick auf klinische Studien und die Rolle praktizierender Ärzte voraus. Während die meisten medizinischen Studien unter praxisfernen Bedingungen in speziellen Einrichtungen durchgeführt wurden und dabei ein grosser Teil der Patienten des klinischen Alltags ausgeschlossen war, gewinnen heute Real World-Studien unter Verwendung nicht-interventionell, d.h. unter Alltagsbedingungen gewonnener Daten zunehmend an Bedeutung. Die Notwendigkeit, diagnostische und therapeutische Algorithmen im klinischen Alltag zu prüfen, neue diagnostische und therapeutische Verfahren unter diesen Bedingungen zu testen und vor allem auch weiter zu entwickeln, wird immer wichtiger, unterstrich der Experte. Denn vielfach stehen praktizierende Ärzte ohnmächtig immer neuen praxisfernen Leitlinienforderungen gegenüber und beklagen die unzureichende Berücksichtigung ihrer konkreten Erfahrungen aus dem Versorgungsalltag.
Schmerzerkrankungen nehmen zu
In allen Ländern der westlichen Welt gibt es einen kontinuierlichen Anstieg an chronischen Schmerzpatienten. Die Erhebungen unterschiedlichster Institutionen (u. a. RKI, BVA) belegen einen Anstieg auf zuletzt 33% der Gesamtbevölkerung. Schon 2014 betrug die Zahl der Patienten mit hochproblematischen chronischen Schmerzen mit biopsychosozialen Beeinträchtigungen 3,4 Millionen (4,15% der Gesamtbevölkerung) – Tendenz steigend. Daher wurde die Langzeitwirksamkeit der multimodalen Schmerztherapie genauer unter die Lupe genommen [1]. Neben der Schmerzreduktion zählen vor allem das aktive Management der Schmerzen und die Erhöhung der Lebensqualität zu den Zielen des Behandlungsmanagements. Schwerpunktmässig werden chronische Schmerzstörungen mit somatischen und psychischen Faktoren behandelt. Über einen Zeitraum von 4,5 Jahren wurden alle stationär behandelten Schmerzpatienten vor Aufnahme und sechs Monate nach Entlassung mit dem Deutschen Schmerzfragebogen befragt. Die erfassten Zielparameter waren die Schmerzintensität, Beeinträchtigung der Aktivitäten durch die Schmerzen, das psychische Befinden sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Die Ergebnisse belegen, dass die multimodale Behandlung in einem interdisziplinär ausgerichteten Schmerzzentrum auch bei höherer Schmerzchronifizierung längerfristig effektiv ist.
Migräne im Fokus
Aktuelle Informationen zum State-of-the-Art bzgl. Pathophysiologie, Diagnostik, Akuttherapie und Prävention der Migräne bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen lieferten eine grosse Gruppe unterschiedlicher Wissenschaftler [2]. Jeder zehnte Mensch auf der Welt ist an Migräne erkrankt, wie Prof. Dr. med. Michael Küster, Bonn (D), aufzeigte. In Europa liegt die Prävalenz bei 11,4%. Damit reiht sich die Migräne in die Volkskrankheiten wie Diabetes, KHK, Hypertonie, Osteoporose und Adipositas ein. Inzwischen besteht ein breites Armamentatrium sowohl für die Akutbehandlung als auch für die Prophylaxe. Dennoch sieht die Versorgungssituation der Betroffenen alles andere als rosig aus. Im Jahr 2021 nutzen lediglich 8–11% der Migränepatienten Triptane und weniger als 3% der Patienten mit mehr als fünf monatlichen Migränetagen erhielten eine Prophylaxe. Diese Erkenntnis konnte der Experte auch aus seinen eigenen Erfahrungen bestätigen. Im Schmerzzentrum stellen sich die Betroffenen häufig selber vor und behelfen sich mittels Eigenmedikation. Das führt jedoch häufig zu einem Medikamentenübergebrauchskopfschmerzen und Nierenschäden. Die Gründe könnten in einer mangelhaften Aus- und Weiterbildung, einem gefürchteten hohen Aufwand sowie schlechten Erfahrungen mit einer unzureichenden Attackentherapie liegen. Entsprechend könnte die Versorgung mit Hilfe der neuen Prophylaktika, einer interdisziplinären, multimodalen Schmerztherapie und einer Netzwerkbildung optimiert werden.
Wunsch und Wirklichkeit
Mit den Möglichkeiten von CGRP-Antikörpern in der Behandlung der chronischen Migräne setzte sich Dr. med. Axel Heinze, Kiel, auseinander [3]. Als Goldstandard wird bisher Onabotulinumtoxin A mit gutem Erfolg eingesetzt. Die Studien weisen eine Reduktion der Kopfschmerztage um 44% auf bei einer 50%-Responderquote von 47,1%. Allerdings besteht auch nach 12 Jahren Erfahrung noch keine detaillierten Kenntnisse über den Wirkmechanismus und vor allem über die Gründe einer nicht erfolgten Wirkung. Bei den CGRP-Antikörpern hingegen liegt eine überzeugende Rationale vor. Es ist bekannt, dass während eines Migräne-Anfalls iktal CGRP freigesetzt wird. Bei Patienten mit chronischer Migräne sind die CGRP-Spiegel sogar interiktal erhöht. Entsprechend ist anzunehmen, dass durch eine CGRP-Blockade eine effektive Wirkung erzielt werden sollte. Je nach Präparat konnten im Durchschnitt zwischen 25% und 51% weniger monatliche Migränetage bei guter Verträglichkeit erreicht werden. Im Vergleich zu Onabotulinumtoxin A sind CGRP-Antikörper vergleichbar wirksam, vergleichbar sehr gut verträglich und unterscheiden sich lediglich in ihren Anwendungsbeschränkungen. Inzwischen gibt es erste Hinweise, dass beide Wirkstoffe synergistische Effekte haben könnten.
Kongress: Deutscher Schmerz- und Palliativtag 2023
Literatur:
Haase I, Kuhnt O, Klimczyk K, Steinberger M: Langzeitwirksamkeit multimodaler Schmerztherapie bei Patienten mit höherer Schmerzchronifizierung. E-Poster. Deutscher Schmerz- und Palliativtag 2023.
Küster M, Binsfeld H, Oeding M: Kopfschmerz: Primärversorgung im Fokus I. Präsentations ID 106. Deutscher Schmerz- und Palliativtag 2023.
Küster M, Göbel C, Göbel H, Heinze A: Chronische Migräne, was dann? Session ID S14. Deutscher Schmerz- und Palliativtag 2023.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(2): 28 InFo RHEUMATOLOGIE 2023; 5(1): 21
Bei Patienten mit therapieresistenter arterieller Hypertonie sollten neben einer ausführlichen Anamnese, körperlichen Untersuchung und einer ambulanten 24h-Blutdruckmessung auch laborchemische Analysen der Serumelektrolyte, Glukose und renalen Retentionsparameter sowie eine Urindiagnostik mit Proteinbestimmung und Natriumurinausscheidung erhoben werden. Mit der Katheter-basierten, interventionellen renalen Sympathikusdenervation (RDN) steht für Patienten mit einer nachgewiesenen Therapieresistenz ein potentes und komplikationsarmes neues, interventionelles Verfahren zur Verfügung. Dabei bringt man über einen femoralen Zugang, unter Röntgendurchleuchtung, einen Ablationskatheter in die Nierenarterien ein, worüber nachfolgend Ablationsenergie (z.B. Hochfrequenzstrom oder Ultraschall) abgegeben werden kann. Dies führt zur Verödung der sich in der Adventitia befindlichen sympathischen Nervenfasern. Kontraindikationen für eine RDN sind eine Hypertonie sekundärer Genese, eine ungeeignete Anatomie der Nierenarterien sowie eine GFR <45 ml/min pro 1,73 m². Inwieweit sich die RDN auch zur Behandlung anderer Erkrankungen mit erhöhter sympathischer Aktivität eignet, muss in weiteren Studien untersucht werden.
Etwa 5–15% aller Patienten mit Bluthochdruck weisen eine therapieresistente arterielle Hypertonie auf [1–3]. Sie ist definiert als eine nicht leitliniengerechte Blutdruckeinstellung (>140/90 mmHg allgemein, >130–139/80–85 mmHg bei Patienten mit Diabetes mellitus, >130/80 mmHg bei chronischer Nierenerkrankung) trotz der kontinuierlichen Einnahme einer antihypertensiven Dreifachtherapie unter Einbezug eines Diuretikums in geeigneter Kombination [2]. In der Pathophysiologie der Erkrankung kommt der Überaktivität des vegetativen Nervensystems, durch eine Dysbalance zwischen sympathischer und parasympathischer Aktivität, eine übergeordnete Bedeutung zu [4]. Eine Zunahme der efferenten sympathischen Aktivität in der Niere führt zu einer vermehrten Renin-Ausschüttung, vermehrter Natriumretention (proximaler Tubulus) und verminderter renaler Perfusion [4]. Die vorliegende Arbeit soll einen Überblick zur Behandlung der therapieresistenten Hypertonie mittels interventioneller renaler Sympathikusdenervation (RDN) liefern.
Patientenselektion
Grundsätzlich sind neben einer medikamentösen Therapie Lebensstil-modifizierende Massnahmen die Basis jeder antihypertensiven Behandlung. Unterschieden werden muss zwischen einer echten Therapieresistenz und einer Pseudoresistenz, beispielsweise durch mangelnde Medikamentenadhärenz oder situativ erhöhte Blutdruckwerte im Sinne einer Weisskittelhypertonie [2]. In bis zu 20% der Fälle liegen bei Patienten mit therapieresistenter Hypertonie sekundäre Ursachen des Bluthochdrucks zugrunde (Tab. 1) [2]. Potenziell reversible Ursachen beinhalten auch eine suboptimale antihypertensive Therapie sowie blutdrucksteigernde Nebenwirkungen anderer Medikamente (z.B. NSAR, Kortison). Neben einer ausführlichen Anamnese, körperlichen Untersuchung und einer ambulanten 24h-Blutdruckmessung sollten folglich bei Patienten mit therapieresistenter arterieller Hypertonie laborchemische Analysen der Serumelektrolyte, Glukose und renalen Retentionsparameter sowie eine Urindiagnostik mit Proteinbestimmung und Natriumurinausscheidung fester Bestandteil der Diagnose sein [5]. Ein Screening auf einen primären Hyperaldosteronismus erfolgt via Bestimmung der Aldosteron-Renin-Ratio. Hierbei ist unbedingt auf mögliche Interaktionen mit antihypertensiven Substanzen zu achten. Sollte sich ein Hinweis für einen primären Hyperaldosteronismus ergeben (Aldosteron-Renin-Ratio >50), sind weiterführende bildgebende Verfahren sowie eine seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme zu empfehlen. Patienten mit episodischen, krisenhaften Blutdruckanstiegen sollten auf das Vorliegen eines Phäochromozytoms untersucht werden. Ausserdem ist eine Ultraschalluntersuchung der Nierenarterien zum Ausschluss einer atherosklerotischen Nierenarterienstenose bzw. fibromuskulären Dysplasie anzuraten.
Kontraindikationen
Die aktuellen Kontraindikationen für eine RDN sind eine Hypertonie sekundärer Genese (mit Ausnahme eines obstruktiven Schlafapnoe-Syndroms), eine ungeeignete Anatomie der Nierenarterien (Durchmesser <4 mm, Länge <20 mm; fibromuskuläre Dysplasie; signifikante Nierenarterienstenose) sowie eine GFR <45 ml/min pro 1,73 m² [5]. In einer kürzlich veröffentlichten Pilotstudie (n=15) konnte gezeigt werden, dass auch bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Nierenerkrankung (mittlere GFR 31 ml/min pro 1,73 m²) eine RDN sicher und wirksam durchgeführt werden kann [6]. Die Behandlung von Patienten mit höhergradiger Niereninsuffizienz sollte jedoch vorerst nur in erfahrenen Zentren und im Rahmen von klinischen Studien erfolgen.
Prozedur
Bereits in den 50er Jahren galt die operative Splanchniektomie als Reserveverfahren zur Behandlung des schweren Bluthochdrucks [7]. Durch die radikale Durchtrennung der sympathischen Nervenfasern konnten Blutdruckreduktionen von bis zu 70 mmHg erzielt werden. Der Eingriff führte jedoch sehr häufig zu schwerwiegenden Komplikationen wie massivem Schwindel, Synkopen, Inkontinenz und erektiler Dysfunktion [7]. Neuerdings ist es möglich, die renalen Sympathikusfasern durch ein minimal-invasives, Katheter-basiertes Verfahren gezielt zu veröden. Momentan stehen sechs CE-zertifizierte Kathetersysteme zur RDN zur Verfügung (Medtronic® Symplicity, St Jude® EnligHTN, Vessix® The V2, Covidien® OneShot, Terumo Iberis und Recor® Paradies). Dazu wird über einen femoralen Zugang, unter Röntgendurchleuchtung, ein Ablationskatheter in die Nierenarterien eingebracht, über welchen nachfolgend Ablationsenergie (z.B. Hochfrequenzstrom oder Ultraschall) abgegeben werden kann (Abb. 1). Dies führt zur Verödung der sich in der Adventitia befindlichen sympathischen Nervenfasern [8]. Die Prozedur dauert je nach Device etwa 30–45 Minuten und wird an beiden Nieren durchgeführt. Da die Sympathikusfasern von C-Schmerzfasern begleitet werden, treten während der Energieabgabe kurzzeitig und nur für die Dauer der Energieabgabe (30–120 Sekunden) Schmerzen auf, so dass für diesen Moment eine Analgosedation mit Opiaten und Sedativa notwendig ist [5]. Im Anschluss an den Eingriff ist eine kontinuierliche Nachuntersuchung der Patienten, in der Regel alle drei bis sechs Monate im ersten Jahr nach dem Eingriff, später einmal jährlich, zu empfehlen [5].
Sicherheit
Der Eingriff ist als risikoarm anzusehen und vergleichbar mit dem einer Herzkatheteruntersuchung. Die Prozedur konnte in den Zulassungsstudien bei 201 der 206 (98%) systematisch erfassten Patienten ohne Komplikationen durchgeführt werden. Bei vier Patienten (1,9%) kam es postinterventionell zu Pseudoaneurysmen der Arteria femoralis (Prävalenz bei anderen Interventionen 0,8–2,2% [9]), die alle konservativ behandelt werden konnten. Grössere Gefässverletzungen wie Arteriendissektionen, Aneurysmen oder die Entwicklung einer Nierenarterienstenose (<1%) sind extrem selten [10, 11]. Ebenso ergaben sich nach renaler Denervation keine Hinweise auf eine orthostatische Dysfunktion, Elektrolytstörungen, chronotrope Inkompetenz [12] oder eine negative Beeinflussung der Nierenfunktion [11].
Klinische Studien
In der multizentrischen Proof-of-Concept-Studie Symplicity HTN-1 wiesen die Patienten (n=45) vor der RDN unter Therapie mit durchschnittlich 4,7 antihypertensiven Substanzen einen Blutdruck von 177/101 mmHg auf [13]. Bereits nach einem Monat konnte in der Behandlungsgruppe eine signifikante Blutdrucksenkung von 14/10 mmHg (p=0,026) dokumentiert werden. Dieser Effekt nahm über den Nachbeobachtungszeitraum kontinuierlich zu und lag nach zwölf Monaten bei -27/-17 mmHg (p=0,026) bei unveränderter antihypertensiver Medikation. Ein erneuter Anstieg des Blutdrucks wurde während des Studienzeitraums und auch in der aktuell veröffentlichten erweiterten Nachbeobachtung über einen Zeitraum von 36 Monaten nicht gesehen (Abb. 2) [14, 15]. Dies macht eine funktionelle Regeneration unwahrscheinlich, so dass von einem längerfristigen Effekt ausgegangen werden kann. Die Reduktion der Sympathikusaktivität durch die RDN konnte durch eine signifikante Abnahme der renalen Noradrenalinfreisetzung um 47% (n=10) bestätigt werden und korrelierte mit einer Blutdruckreduktion (-22/-12 mmHg) nach sechs Monaten [13].
In der randomisierten, kontrollierten Symplicity HTN-2 Studie (n=106) lag der arterielle Mitteldruck bei 178/96 mmHg trotz der Einnahme von im Mittel 5,3 antihypertensiven Medikamenten [16]. Sechs Monate nach der RDN kam es zu einer signifikanten Reduktion des Blutdrucks um 32/12 mmHg (p<0,0001), wohingegen der Blutdruck in der Kontrollgruppe unverändert blieb. Durch die Blutdrucksenkung konnte bei 20% der Patienten eine Reduktion der eingenommenen Medikamente beziehungsweise Dosis erzielt werden. Bei 84% der Patienten führte die RDN zu einer Reduktion des systolischen Blutdrucks um mindestens 10 mmHg nach sechs Monaten. Ein hoher systolischer Blutdruck zum Untersuchungszeitpunkt (p<0,001) und die Einnahme von zentralwirksamen Sympatholytika (p=0,018) waren unabhängige Prädiktoren für eine deutliche Blutdruckreduktion [15]. In den bisher durchgeführten klinischen Studien lag die Non-Response-Rate zwischen 8 und 17% [17]. Prädiktoren für ein fehlendes Ansprechen auf die Behandlung konnten bislang nicht identifiziert werden. Für 20 Patienten in der Denervationsgruppe war eine Langzeitblutdruckmessung verfügbar. Die Blutdruckreduktion nach sechs Monaten betrug 11/7 mmHg (p=0,007/0,014), wohingegen sich in der Kontrollgruppe keine signifikanten Änderungen ergaben [18]. In diesem Jahr konnten auch erstmals Daten zu Patienten mit milderen Formen von therapieresistentem Bluthochdruck mit einem systolischen Blutdruck zwischen 140 und 160 mmHg gesammelt werden [19]. In dieser Gruppe reduzierte die RDN den Blutdruck um 13/5 mmHg (p<0,001) nach sechs Monaten.
Derzeit rekrutiert die multizentrische, einfach verblindete, randomisierte, placebokontrollierte Symplicity HTN-3-Studie (NCT01418261) Patienten in den USA. Jene Studie wird hoffentlich die Frage beantworten, was der Placebo-Effekt zur Blutdruckreduktion nach RDN beiträgt. Klinische Register und kontinuierliche Nachbeobachtungen der behandelten Patienten sind notwendig, um die Langzeiteffekte und die Sicherheit des Verfahrens abschliessend beurteilen zu können. Zu diesem Zweck sind sowohl nationale (German Renal Denervation [GREAT] Registry) als auch internationale (Symplicity Global Registry; NCT01534299) Register in der Pipeline.
Pleiotrope Effekte
Erste Untersuchungsergebnisse sprechen dafür, dass sich bei Patienten mit therapieresistenter Hypertonie nach einer RDN auch der Glukosestoffwechsel verbessern kann (Abb. 3) [20].
Im Rahmen einer Pilotstudie konnten nach RDN bei Patienten mit therapieresistenter Hypertonie und obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom eine Blutdruckreduktion, eine Verbesserung des Glukosestoffwechsels und eine Reduktion des Apnoe/Hypopnoe-Indexes nachgewiesen werden [21]. In einer Echo-Substudie konnte gezeigt werden, dass eine RDN zu einer Reduktion der linksventrikulären Masse (insbesondere bei linksventrikulärer Hypertrophie) und zu einer Verbesserung der diastolischen Funktion führen kann (Abb. 4) [22].
Des Weiteren konnten auch erste positive Effekte bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz [23, 24] in Bezug auf die Blutdruckeinstellung bei Zustand nach Aortendissektion Typ B [25] sowie chronischer Niereninsuffizienz [26] gezeigt werden.
Literatur:
Lim SS, et al.: A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2013; 380 (9859): 2224–2260 doi:10.1016/S0140-6736(12)61766-8.
Calhoun DA, et al.: Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008; 117(25): e510–526 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.189141.
Daugherty SL, et al.: (2012) Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012; 125(13): 1635–1642 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.068064.
Sobotka PA, et al.: Sympatho-renal axis in chronic disease. Clin Res Cardiol 2011; 100 (12): 1049–1057 doi:10.1007/s00392-011-0335-y.
Mahfoud F, et al.: Expert consensus document from the European Society of Cardiology on catheter-based renal denervation. Eur Heart J 2013 doi:10.1093/eurheartj/eht154.
Hering D, et al.: Renal Denervation in Moderate to Severe CKD. J Am Soc Nephrol 2012; 23(7): 1250–1257 doi:10.1681/ASN.2011111062.
Smithwick RH, Thompson JE: Splanchnicectomy for essential hypertension; results in 1,266 cases. J Am Med Assoc 1953; 152 (16): 1501–1504.
Atherton DS, et al.: Micro-anatomy of the renal sympathetic nervous system: a human postmortem histologic study. Clin Anat 2012; 25 (5): 628–633 doi:10.1002/ca.21280.
Lenartova M, Tak T: Latrogenic pseudoaneurysm of femoral artery: case report and literature review. Clin Med Res 2003; 1(3): 243–247.
Vonend O, et al.: Secondary rise in blood pressure after renal denervation. The Lancet 2012; 380(9843): 778 doi:10.1016/s0140-6736(12)61145-3.
Mahfoud F, et al.: Renal hemodynamics and renal function after catheter-based renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension. Hypertension 2012; 60(2): 419–424 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.193870.
Ukena C, et al.: Cardiorespiratory response to exercise after renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension. J Am Coll Cardiol 2011; 58 (11): 1176–1182 doi:10.1016/j.jacc.2011.05.036.
Krum H, et al.: Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373(9671): 1275–1281 doi:10.1016/S0140-6736(09)60566-3.
Esler MD, et al.: Renal sympathetic denervation for treatment of drug-resistant hypertension: one-year results from the Symplicity HTN-2 randomized, controlled trial. Circulation 2012; 126(25): 2976–2982 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.130880.
Symplicity HTNI: Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension 2011; 57(5): 911–917 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.163014.
Esler MD, et al.: Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010; 376(9756): 1903–1909 doi:10.1016/S0140-6736(10)62039-9.
Ukena C, et al.: Response and non-response to renal denervation: who is the ideal candidate? EuroIntervention 2013; 9 Suppl R: R54–57 doi:DOI: 10.4244/EIJV9SRA10.
Mahfoud F, et al.: Ambulatory blood pressure changes after renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension. Circulation 2013; 128(2): 132–140 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000949.
Kaltenbach B, et al.: Renal sympathetic denervation as second-line therapy in mild resistant hypertension: A pilot study. Catheter Cardiovasc Interv 2013; 81(2): 335–339 doi:10.1002/ccd.24557.
Mahfoud F, et al.: Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study. Circulation 2011; 123(18): 1940–1946 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.991869.
Witkowski A, et al.: Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure, sleep apnea course, and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea. Hypertension 2011; 58(4): 559–565 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.173799.
Brandt MC, et al.: Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension. J Am Coll Cardiol 2012; 59(10): 901–909 doi:10.1016/j.jacc.2011.11.034.
Davies JE, et al.: First-in-man safety evaluation of renal denervation for chronic systolic heart failure: Primary outcome from REACH-Pilot study. Int J Cardiol 2012 doi:10.1016/j.ijcard.2012.09.019
Ukena C, et al.: Renal sympathetic denervation for treatment of electrical storm: first-in-man experience. Clin Res Cardiol 2012; 101(1): 63–67 doi:10.1007/s00392-011-0365-5.
Ewen S, et al.: First-in-human experience: percutaneous renal denervation through a false lumen fenestration in aortic dissection type B. EuroIntervention 2013; 8(9): 1110 doi:10.4244/eijv8i9a170.
Ewen S, et al.: The sympathetic nervous system in chronic kidney disease. Curr Hypertens Rep 2013 doi:10.1007/s11906-013-0365-0.
Mahfoud F, et al.: Treatment strategies for resistant arterial hypertension. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(43): 725–731 doi:10.3238/arztebl.2011.0725.
Ewen S, et al.: Percutaneous renal denervation: new treatment option for resistant hypertension and more? Heart 2013 (Epub before printing).
Wird der Zielblutdruck nicht erreicht, gibt es zwei Ansätze zur Intensivierung der antihypertensiven Behandlung: Hinzufügen eines neuen Medikaments oder Maximierung der Dosis. Eine grossangelegte Kohortenstudie unter Beteiligung von Forschern des Universitätsspitals Bern widmete sich diesem Thema. Die Resultate wurden kürzlich im Annals of Internal Medicineveröffentlicht.
Bluthochdruck ist der wichtigste modifizierbare Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, dies gilt auch für ältere Menschen. In einer bevölkerungsbasierten retrospektiven Studie wurden Daten von 178 562 über 65-jährigen Personen, welche aufgrund von unkontrolliertem Bluthochdruck eine intensivierte Hypertoniebehandlung erhielten, analysiert. Das Durchschnittsalter lag bei 75,8 Jahren, ein Einschlusskriterium war, dass mindestens eine blutdrucksenkende Medikation weniger als die maximale Dosis betrug [1]. Es zeigte sich, dass die Intensivierung nur bei 25,5% durch Hinzufügen eines neuen Medikaments erfolgte, während bei allen anderen eine Dosismaximierung der bestehenden Medikation vorgenommen wurde. Der Anteil der Patienten der Gruppe der Dosismaximierung, welche nach drei Monaten die aufdosierte Behandlung fortführte, war mit 65,0% höher als der Anteil derjenigen, welche in der Gruppe mit einem hinzugefügten Blutdrucksenker die Zusatzmedikation beibehielten (49,8%). Als Gründe hierfür werden Nebenwirkungen und Arzneimittelinteraktionen vermutet. Hinsichtlich Reduktion des mittleren systolischen Blutdruckes erwies sich die Behandlungsstrategie der Hinzunahme eines Antihypertensivums jedoch als effektiver: nach drei Monaten betrug der Unterschied zugunsten dieser Behandlungsgruppe 0,8 mm Hg und nach 12 Monaten 1,1 mm Hg im Vergleich zu der Gruppe mit der Dosismaximierung (–5,6 vs –4,5 mm Hg).
Dass die Hinzunahme eines zusätzlichen Blutdrucksenkers einen grösseren Impact hat auf die Senkung des systolischen Blutdruckes ist nicht erstaunlich, aber gerade bei älteren Patienten ist dieser Nutzen im Verhältnis zu den Risiken abzuwägen. Zum einen hinsichtlich etwaiger Komorbiditäten, zumal bei älteren Patienten Multimorbidität häufig ist, und zum anderen aufgrund von altersbedingter erhöhter Vulnerabilität gegenüber unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen. Ein weiterer zu berücksichtigender Faktor ist, dass die Behandlung so einfach wie möglich sein sollte, da sich dies günstig auswirkt auf die Adhärenz. Dies spricht für die Aufdosierung einer bestehenden antihypertensiven Medikation, sofern dadurch ausreichende Behandlungseffekte erzielt werden können. Muss das Behandlungsregime so verändert werden, dass ein zusätzlicher Blutdrucksenker hinzugefügt wird, ist es wichtig, den Patienten die Notwendigkeit hierfür zu erklären. Unabhängig von der gewählten Strategie zur Intensivierung der hyptertensiven Behandlung sollte ungefähr ein Monat darauf eine Verlaufskontrolle stattfinden zur Beurteilung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Adhärenz. Eine angemessene Blutdruckkontrolle ist bedeutsam, da arterielle Hypertonie einer der wichtigsten Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist und dies mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden ist [2].
Altersangepasster Zielkorridor der Blutdruckwerte?
Über die konkreten Zielwerte für Patienten in höherem Lebensalter sind sich die verschiedenen Fachgeselleschaften jedoch nicht einig. Die amerikanischen Leitlinien empfehlen seit längerem auch bei älteren Patienten eine konsequente Blutdrucksenkung auf Werte unter 130 mm Hg anzustreben, während die aktuelle europäische Leitlinie der ESC/ESH in der Altersstufe der 65–80-Jährigen einen systolischen Blutdruck zwischen 130–139 mmHg als Zielkorridor definiert [3,4]. Eine Ende August im New England Journal of Medicine publizierte Studie heizt die Diskussion über die angemessenen Zielwerte in dieser Altersgruppe erneut an (Kasten) [5,6].
Literatur:
Aubert CE, et al.: Ann Intern Med 2021 Oct 5. doi: 10.7326/M21-1456.
Statista: Todesursachen in Deutschland. ID 687971, https://de.statista.com/themen/69/todesursachen (letzter Abruf 19.11.2021)
Whelton PK, et al.: J Am Coll Cardiol 2018; 71: e127–e248.
Williams B, et al.: Eur Heart J 2018; 39: 3021–3104.
«Neue Studie zeigt: Auch ältere Menschen profitieren von einer strikteren Blutdrucksenkung», Deutsche Hochdruckliga, 03.09.2021
Zhang W, et al.: NEJM, August 30, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2111437
Bluthochdruck ist der häufigste behandelbare Risikofaktor von Herzinfarkt, Schlaganfall oder Nierenschädigung. Ergibt sich bei Patienten ein Verdacht auf eine sekundäre Hypertonie – das heisst, eine Hypertonieform, bei welcher es einen spezifischen und potenziell reversiblen Grund hat, weshalb der Blutdruck erhöht ist – wird eine weitere diagnostische Abklärung empfohlen. Eine häufige Ursache für eine sekundäre Hypertonie ist das Vorliegen eines Schlafapnoe-Syndroms. Und die häufigste endokrinologische Ursache ist der primäre Hyperaldosteronismus (auch Conn-Syndrom genannt).
Hypertonie wird als therapieresistent definiert, wenn der Zielblutdruck trotz der Anwendung von drei blutdrucksenkenden Medikamenten in maximal verträglicher Dosierung (vorzugsweise RAS-Blocker, Kalziumkanalblocker, thiazidartiges Diuretikum) nicht erreicht wird [1,2]. Man kann davon ausgehen, dass etwa 1 von 10 Hypertonikern eine sekundäre Hypertonieform aufweist [3]. Je nach Quelle bzw. in Abhängigkeit davon, was subsummiert wird, kann die Prävalenz bis zu 20% betragen. Eine alterskorrelierte Übersicht, welche Grunderkrankungen zu einer sekundären Hypertonie führen können, ist in Abbildung 1 dargestellt. Neben Fällen mit einer definitionsgemässen therapieresistenten Hypertonie oder einer raschen Verschlechterung eines zuvor stabilen Blutdruckes, wird empfohlen alle Patienten mit einer Erstmanifestation von Hypertonie im Alter von <40 Jahren, auf mögliche Grunderkrankungen abzuklären. PD Dr. med. Thilo Burkard und PD Dr. med. Matthias Betz vom Universitätsspital Basel, stellten zwei Fällbeispiele aus ihrem klinischen Alltag vor [3].
Fall 1: OSAS
Im ersten Fallbeispiel ging es um einen 62-jährigen Patienten, welcher trotz einer antihypertensiven Dreifach-Fixkombination** (Amlodipin 5 mg, Valsartan 80 mg, Hydrochlorothiazid 12,5 mg) sowie einer Zweifach-Kombi& aus Bisoprololfumarat (5 mg) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg) bei Heimmessungen über einen längeren Zeitraum mehrmals einen Blutdruck von 150/90 mm Hg aufwies [3]. Der adipöse Patient hatte einen BMI 42,5 kg/m2 und Typ-2-Diabetes. In der 24-h-Blutdruckmessung fiel ein fehlendes nächtliches Dipping auf, was ein Hinweis auf eine mögliche Schlafapnoe ist. Zur Frage des weiteren diagnostischen Prozederes wurde erwähnt, dass bei Verdacht auf symptomatische Schlafapnoe häufig der Fragebogen «Epworth Sleepiness Scale» eingesetzt werde, dies aber bei Patienten mit refraktärer Hypertonie nicht sehr aussagekräftig sei [3]. Ein besser geeignetes Screening-Verfahren sei in diesem Kontext die nächtliche Pulsoximetrie. Vereinfacht ausgedrückt misst ein Pulsoximeter die Sauerstoffmenge im Blut. Und zwar werden Sauerstoffsättigung und die Atemzüge über einen Sensor, der vor der Nase liegt, gemessen. Kommt es hierbei zur Aufzeichnung von mehr als 10 jeweils länger als 10 Sekunden dauernden Atempausen pro Stunde ist eine Untersuchung im Schlaflabor indiziert [4]. Die Polysomnographie ist der «Goldstandard» zur Bestätigung oder zum Ausschluss eines OSAS [5]. Anhand der Schlaflabor-Untersuchung kann festgestellt werden, wieviele Atempausen pro Stunde und Nacht, im Verhältnis zum Gesamtschlaf, bestehen. Bei über 10 Atempausen pro Stunde sollte eine Therapie eingeleitet werden [4]. Im vorliegenden Fall führte die Abklärung im Schlaflabor zur Diagnose einer schweren komplexen Schlafapnoe mit lageabhängiger obstruktiver oder zentraler Komponente.
** 1-0-1 & 1-0-0
Als therapeutische Massnahmen wurde eine CPAP-Therapie (Continuous Positive Airway Pressure) verordnet; ausserdem wurde der Patient in die Adipositas-Sprechstunde verwiesen mit dem Ziel einer Gewichtsreduktion und er wurde darauf aufmerksam gemacht, dass er keine Schlafmittel einnehmen soll [3]. Ein CPAP-Gerät besteht aus einem Basisgerät und einer Maske mit Verbindungsschlauch für die Luftzufuhr. Erfahrungsgemäss funktioniere die CPAP-Therapie meistens relativ gut, wenn das Gerät während der Nacht für mindestens 6 h getragen werde [3]. Dies war auch bei diesem Patienten so. Ausserdem erreichte er eine Gewichtsreduktion von 126 kg auf 96 kg bzw. verringerte sich der BMI von 42,5 kg/m2 auf 32 kg/m2. Im Verlauf besserten sich die Werte in der 24-h-Blutdruckmessung deutlich und es zeigte sich ein weitgehend normales Blutdruckprofil mit nächtlichem Dipping.
Hypertonie und OSAS: Evidenzlage Zu den Zusammenhängen von obstruktiver Schlafapnoe (OSAS) mit der arteriellen Hypertonie, insbesondere der resistenten Hypertonie gibt es eine breite Evidenzbasis [6]. In der «Wisconsin Sleep Cohort Study» hatten Teilnehmer mit schwerer OSAS (Apnoe-Hypopnoe-Index >15/h) ein 3,2-fach erhöhtes Risiko, einen Bluthochdruck zu entwickeln [7]. Die Auswirkungen der CPAP-Therapie auf den arteriellen Blutdruck wurden unter anderem in einer Metaanalyse von 32 randomisierten Studien untersucht, in denen eine «aktive Hochdrucktherapie» (CPAP, Protrusionsschienen, Antihypertensiva) mit einer «passiven Gruppe» (sham-CPAP, Antihypertensiva, Gewichtsverlust) verglichen wurde. Dabei zeigte sich, dass unter CPAP-Therapie der Blutdruck sowohl systolisch als auch diastolisch signifikant gesenkt werden konnte [8]. Dass eine zusätzliche Gewichtsreduktion sinnvoll ist bei Schlafapnoe geht unter anderem aus einer Publikation von Chirinos et al. hervor [9].
Fall 2: Conn-Syndrom
Bei einer 46-jährigen Patientin (BMI 23,9 kg/m2) mit bekannter Osteoporose nach primärem Hyperparathyreoidismus wurde in der Arztpraxis ein Blutdruck von 160/100 mm Hg gemessen [3]. In letzter Zeit waren auch bei Heimmessungen mehrmals ähnlich erhöhte Werte aufgetreten. Gemäss 24-h-Blutdruckmessung handelte es sich um eine Hypertonie Grad II mit fehlendem nächtlichen Dipping. Ausserdem wurde eine Hypokaliämie festgestellt. Die Verdachtsdiagnose lautete primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom).
Conn-Syndrom: häufig übersehen Beim Conn-Syndrom hat sich Aldosteron der Kontrolle durch andere Hormone entzogen. Es kommt zur Überproduktion und der Blutdruck steigt. Gleichzeitig verliert der Körper Kalium und das Blut wird alkalisch. Eine sogenannte Alkalose ist eine Störung des Säure-Basen-Haushaltes, im Rahmen derer der pH-Wert des Blutes auf über 7,45 ansteigt. Sie gehört zusammen mit einem Kaliummangel und einem Bluthochdruck zur klassischen Trias eines Conn-Syndroms. In den meisten Fällen ist jedoch nur der Blutdruck erhöht. Daher wird das Conn-Syndrom oft lange übersehen. Im Durchschnitt vergehen von der Erstmanifestation des Bluthochdrucks bis zur bestätigten Diagnose eines Conn-Syndroms rund zehn Jahre.
nach [10]
Wenn Patienten im Rahmen von drei voneinander unabhängigen Messungen an unterschiedlichen Wochentagen Blutdruckwerte von >150/100 Hg aufweisen und bei unzureichendem Ansprechen auf drei Antihypertensiva (inkl. Diuretikum) wird empfohlen, auf das Vorliegen eines primären Hyperaldosteronismus zu testen [3]. Dabei wird im ersten Schritt die Aldosteron-Renin-Ratio bestimmt. Bei primärem Hyperaldosteronismus ist das Aldosteron hoch, das Renin gleichzeitig sehr niedrig. Am besten misst man vormittags, mindestens 2 h nach dem Aufstehen (Blutentnahme nach 5–15 min Sitzen). Spironolacton und Epleneron müssen vier Wochen pausiert werden vor der Bestimmung der Aldosteron-Renin-Ratio. Auch übrige interferierende Medikamente sollten pausiert werden, sofern dies ohne grössere Risiken für den Patienten möglich ist. Nach diesem «Case finding» ist ein Bestätigungstest erforderlich, ausser bei Patienten mit einer spontanen Hypokaliämie, supprimiertem Renin und Aldosteron >550 pmol/l. Der Bestätigungstest besteht in einem intravenösen (i.v.) Kochsalzbelastungstest:
Infusion von 1 l NaCl 0,9% über 4 h
vor und nach der Infusion werden Aldosteron, Renin, Cortisol und Kalium bestimmt
Aldosteron <140 pmol/l: primärer Hyperaldosteronismus ist sehr unwahrscheinlich
Aldosteron >280 pmol/l: primärer Hyperaldosteronismus ist sehr wahrscheinlich
In einem dritten diagnostischen Schritt geht es dann noch um die Lokalisationsdiagnostik.
Im vorliegenden Fall bestätigte sich die autonome Aldosteronsekretion im NaCl-Belastungstest [3]. Die Lokalisationsdiagnostik mit dem NNV-Katheter ergab eine unilaterale Sekrektion. Es wurde eine unilaterale Adrenalektomie durchgeführt. Im Verlauf normalisierten sich die Blutdruckwerte der Patientin.
Kongress: medArt Basel
Literatur:
«Hypertonie», Nationale VersorgungsLeitlinie, Kurzfassung, Version 1.0 AWMF-Register-Nr. nvl-009, https://register.awmf.org, (letzter Abruf 27.08.2024)
«Schwere Hypertonie», Meet the Experts, MTE 103, PD Dr. med. Thilo Burkard., PD Dr. med. Matthias Betz, medArt, Basel, 17.–21.06.24.
«Schlafapnoe-Syndrom», Deutsche Hirnstiftung, https://hirnstiftung.org, (letzter Abruf 27.08.2024).
Schweizerische Gesellschaft für Pneumologie: Diagnose und Betreuung von Patienten mit obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom, www.pneumo.ch, (letzter Abruf 27.08.2024)
S3-Leitlinie, Nichterholsamer Schlaf/Schlafstörungen, Kapitel «Schlafbezogene Atmungsstörungen», Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM), https://register.awmf.org, (letzter Abruf 27.08.2024).
Peppard PE, et al.: Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. NEJM 2000; 342: 1378–1384.
Fava C, et al.: Effect of CPAP on blood pressure in Patients with OSA/ Hypopnea – a systematic review and metaanalysis. Chest 2014; 145(4): 762–771.
Chirinos JA, et al.: CPAP, weight loss, or both for obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2014; 370(24): 2265–2275.
«Conn-Syndrom: Heilbarer Bluthochdruck wird oft erst spät erkannt», Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE), 29.09.2021.
Mancia G, et al.: 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J Hypertens 2023; 41(12): 1874–2071.
HAUSARZT PRAXIS 2024; 19(9): 42–43 (veröffentlicht am 18.9.24, ahead of print)
Brustkrebs stellt bei Frauen weiterhin die häufigste Krebserkrankung dar und ist für ca. einen von fünf krebsassoziierten Todesfällen verantwortlich. Bezüglich des Zusammenhangs von Gewichtsverlust und Brustkrebsrisiko gab auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium in Texas nun eine Studie Einblicke.
Brustkrebs stellt bei Frauen weiterhin die häufigste Krebserkrankung dar. Trotz der immer besser werdenden Therapie und stetigen Abnahme der Todesrate seit 1985 ist das Mammakarzinom weiterhin für ca. einen von fünf krebsassoziierten Todesfällen verantwortlich [2]. Einer wirkungsvollen Primärprävention kommt also eine wichtige Bedeutung zu. Prof. Dr. Rowan Chlebowski, Department of Medical Oncology and Therapeutics Research am City of Hope in Duarte, Californien, USA, stellte eine Analyse von Daten der Women’s Health Initiative (WHI) Observational Study auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium vor, die positive Ergebnisse zur Thematik liefern.
Women’s Health Initiative (WHI) Observational Study
Die WHI Observational Study schloss 93 676 postmenopausale Frauen zwischen 50 und 79 Jahren ein. Teilnehmer wurden zwischen 1993 und 1998 in 40 verschiedenen Zentren in den USA rekrutiert. Ein Ausschluss erfolgte unter anderem, wenn eine Erkrankung vorlag, welche eine durchschnittliche Lebenserwartung von drei Jahren unwahrscheinlich machte. Ziel der Studie war es, Prädiktoren und Auslöser von Morbidität und Mortalität bei postmenopausalen Frauen zu erforschen sowie als Kontrolle für die WHI klinische Studie zu fungieren [3].
Bei Nachweis einer unauffälligen Mammografie, einer negativen Krankengeschichte für das Vorliegen eines Mammakarzinoms und einem BMI ≥18,5 kg/m2 wurden die Daten der jeweiligen Probanden in die aktuelle Auswertung von Prof. Chlebowski aufgenommen. Zu Beginn der Studie und nach drei Jahren wurden Grösse und Gewicht der Probanden erfasst.
Chlebowski’s Studie
Die finale, für die Auswertung von Prof. Chlebowski verwendete Kohorte, bestand aus 61 335 Frauen [4]. 41% waren zu Beginn der Untersuchung normalgewichtig, 34% übergewichtig und 25% adipös.
Nach drei Jahren erfolgte ein Follow-up. Die Gewichtsentwicklung wurde ausgewertet und die Frauen in eine der Kategorien «gewichtsstabil» (≤5% Gewichtsänderung, n=41’139), an «Gewicht zugenommen» (≥5% Zunahme, n=12’021) und an «Gewicht abgenommen» (≥5% Abnahme, n=8175) eingeteilt. Der Grenzwert wurde bei 5% gesetzt, da eine Abnahme von mind. 5% Gewicht bestimmte biochemische Prozesse im Körper beeinflussen könne, die im Verdacht stünden mit Krebserkrankungen assoziiert werden zu können, so die Autoren der Studie. Neben der Beobachtung des Gewichtsverlaufs wurden ebenso Fragebögen bezüglich der medizinischen Vorgeschichte, Medikation, Risikofaktoren für Brustkrebs und die Mammografiefrequenz erfasst.
Effekte von moderatem Gewichtsverlust
Zur Auswertung wurden die Probanden in vier Gruppen eingeteilt und ihre Daten nach Tumor-Subtyp (Hormonrezeptor- und Her2/neu-Status), Ausgangs-BMI (normal, übergewichtig, adipös), Alter (50–<70 Jahre) und Ethnizität ausgewertet. Hierbei zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen.
Über einen medianen Beobachtungszeitraum von 11,4 Jahren, in denen die Frauen jährlich für Brustkrebs gescreent wurden, entwickelten 3061 von den insgesamt 61’335 Patientinnen ein invasives Mammakarzinom. Dabei zeigte sich, dass im Vergleich zu jenen Probanden mit stabilem Gewichtsverlauf die Frauen, die ≥5% Gewicht abgenommen hatten, eine um 12% reduzierte Wahrscheinlichkeit hatten Brustkrebs zu entwickeln (HR=0,88, p=0,02). War es zu einem Gewichtsverlust von ≥15% gekommen, reduzierte sich das Risiko um 37% (HR=0,63). Es zeigte sich dabei kein signifikanter Unterschied bezüglich der Brustkrebsinzidenz und der unbeabsichtigten oder beabsichtigten Gewichtsabnahme (HR=0,82 vs. 0,91, p=0,2).
Obwohl eine Gewichtszunahme (≥5%) nicht mit einem insgesamt höheren Risiko der Entwicklung eines Mammakarzinoms einherging (HR=1,02), hatten Frauen dieser Kategorie ein um über 50% erhöhtes Risiko an triple-negativem Brustkrebs zu leiden (HR=1,54).
Parallelen beim Endometriumkarzinom
Ähnliche Ergebnisse konnten für das Endometriumkarzinom gezeigt werden [5]. Postmenopausale Frauen, die ≥5% abnahmen, hatten ein signifikant niedrigeres Risiko an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, verglichen mit einer stabilen Gewichtsentwicklung (HR=0,71). Der deutlichste Zusammenhang zeigte sich bei adipösen Frauen mit beabsichtigtem Gewichtsverlust (HR=0,44).
Quelle: San Antonio Breast Cancer Symposium, 5–9. Dezember 2017, San Antonio
Literatur:
Bundesamt für Statistik: Gesundheitsdeterminanten: Übergewicht. www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/gesundheit/determinanten/uebergewicht.html (Stand 15.12.17)
Bundesamt für Statistik: Spezifische Krebskrankheiten. www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/gesundheit/gesundheitszustand/krankheiten/krebs/spezifische.html (Stand 15.12.17)
Langer RD, et al.: The Women’s Health Initiative Observational Study: baseline characteristics of participants and reliability of baseline measures. Ann Epidemiol 2003; 13 (9 Suppl): S107–21.
San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2017: Abstract GS5-07. Presented December 8th, 2017.
Luo J, Hendryx M, Chlebowski RT: Intentional weight loss and cancer risk. Oncotarget 2017; 8(47): 81719–81720.
Beim HR-positiven metastasierten Brustkrebs gibt es mehrere neue Therapieoptionen. Ziel der alljährlichen Onkologie-Konferenz in St. Gallen war eine Einordnung und Beurteilung dieser Substanzen. Wie könnte ein moderner Therapiealgorithmus aussehen?
«Wenn wir in diesem Bereich von neuen Therapien sprechen, meinen wir damit vor allem Everolimus (Afinitor®), Palbociclib (Ibrance®), Ribociclib (Kisqali®) und Abemaciclib (noch nicht zugelassen in der Schweiz) – bis zu einem gewissen Grad auch noch Fulvestrant, das bereits Anfang der 2000er Jahre auf dem Markt erschien», so Dr. Müller. «Die Studien zu den Aromatasehemmern Letrozol und Anastrozol stehen exemplarisch dafür, was wir mit den älteren Medikamenten postmenopausal in der Erstlinie erreichten: Gegenüber Tamoxifen verlängerten sie das progressionsfreie Überleben signifikant und führten zu einem vergleichbaren oder höheren Ansprechen [1–3].»
In der FALCON-Studie [4] erwies sich Fulvestrant gegenüber Anastrozol in der Erstlinie als überlegen. Nach ca. sechs Monaten gingen die PFS-Kurven auseinander. Das Ansprechen war vergleichbar. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass insbesondere Patientinnen ohne viszeralen Befall länger progressionsfrei lebten (HR 0,59), während solche mit viszeralem Befall gegenüber Anastrozol nicht profitierten (HR 0,99).
Derzeit ist die endokrine Therapie für Östrogenrezeptor-positive fortgeschrittene Mammakarzinome die bevorzugte Option, auch bei viszeralen Metastasen (nur nicht bei «viszeraler Krise» oder vermuteter endokriner Resistenz – für diese Fälle sollte eine primäre Chemotherapie gewählt werden). Aus welchen Wirkstoffen und Kombinationen setzt sich die moderne endokrine Therapie aber vorzugsweise zusammen?
Problem: Resistenz
«Die Resistenzentwicklung auf endokrine Therapien ist in der metastasierten Situation unausweichlich», so der Referent. Von einer «primären Resistenz» spricht man, wenn der Tumor in weniger als einem halben Jahr unter endokriner Therapie progredient ist, von einer «sekundären» hingegen, wenn er erst nach diesem Zeitraum fortschreitet. Dies gilt für die primär metastasierte Situation.
Bei initial adjuvanter Situation bedeutet «primär resistent» ein frühes Rezidiv bis zu zwei Jahre nach Start der adjuvanten endokrinen Therapie. «Sekundär resistent» sind Tumoren, die erst nach zwei bis ca. sechs Jahren (unter ausgedehnter adjuvanter Therapie) rezidivieren, und als «sensitiv» gelten solche, die erst mindestens ein Jahr nach Ende der adjuvanten Therapie rezidivieren.
Die Resistenzmechanismen sind vielfältig. Häufig sind z.B. ER-Mutationen (aktivierende Mutation ESR-1). Solche sind erworben, treten bei 15–30% der vorgängig mit endokriner Therapie Behandelten auf und führen zu einer Resistenz gegenüber Tamoxifen, Aromatasehemmern und Fulvestrant (evtl. nicht gegenüber Fulvestrant-HD [5]). Weitere Resistenzmechanismen sind zelluläre Bypass-Signalübertragungswege.
Lösung: Neue Wirkstoffe
Für einige dieser Bypass-Wege gibt es inzwischen die genannten neuen Medikamente.
Everolimus beispielsweise zielt den Bypass via PI3K/AKT/mTOR-Signalweg an, indem es mTOR inhibiert. Als Serin-Threoninkinase besitzt mTOR eine Schlüsselfunktion in diesem Signalweg, der bekanntlich bei vielen humanen malignen Tumoren gestört ist. BOLERO-2 [6] zeigte in der Zweitlinie in Kombination mit Exemestan gegenüber Exemestan alleine eine signifikante Überlegenheit im primären Endpunkt PFS. Die Kurven gingen bereits nach ca. anderthalb Monaten auseinander und auch im Ansprechen spiegelte sich der Benefit wider. Kein signifikanter Effekt konnte im sekundären Endpunkt, dem Gesamtüberleben, nachgewiesen werden, wobei die Studie natürlich primär für PFS gepowert war. Eine störende und häufige Toxizität des Wirkstoffs ist die Stomatitis, die – wie der SWISH-Trial zeigte – mit Dexamethason-Mundspülung viermal täglich zumindest bis zu einem gewissen Grad kontrollierbar ist. Des Weiteren kann eine Pneumonitis auftreten, die bei mässigen und schweren Symptomen einen Therapieunterbruch bedingt. Insgesamt scheint die Lebensqualität durch den Wirkstoff zwar nicht relevant beeinträchtig, gegenüber Exemestan alleine allerdings auch nicht verbessert zu sein.
Ein anderes Wirkprinzip ist die CDK4/6-Hemmung. Der Cyclin D-CDK4/6-Komplex reguliert die Zellzyklusprogression über die Phosphorylierung des Retinoblastom(Rb)-Proteins. Die endokrine Resistenz ist assoziiert mit persistierender Cyclin D-Expression und Rb-Phosphorylierung. Selektive CDK4/CDK6-Kinase-Hemmer setzen genau an diesem Punkt an. In der PALOMA-3-Studie [7], die unter anderem am ASCO 2015 vorgestellt wurde, erwies sich Palbociclib in der Zweitlinie in Kombination mit Fulvestrant gegenüber Fulvestrant alleine als überlegen. Auch hier trennten sich die PFS-Kurven sehr früh (nach ca. anderthalb Monaten). Sieht man sich die Toxizität an, mag einen das Profil mit Neutropenie und Alopezie zunächst an die Chemotherapie erinnern. «Die Alopezie ist allerdings fast immer von Grad 1 und die Neutropenie unterscheidet sich klar von derjenigen bei Chemotherapie», erklärte der Redner. Hämatopoetische Stammzellen und frühe Neutrophilen-Vorläufer sind abhängig von der Cyclin D-CDK4/6-Aktivität, um in den Zellzyklus einzutreten, ihn zu durchlaufen und zu proliferieren. Während bei CDK4/CDK6-Kinase-Hemmern die Neutropenie also durch Zellzyklusarrest zustande kommt und sich somit im Verlauf meist eine rasche Erholung einstellt (nicht kumulativ), führt der DNA-Schaden und die Apoptose von proliferierenden Präkursoren bei Chemotherapie zu einer verzögerten Erholung. Grad 3/4-Neutropenien bei Palbociclib sind insofern kontrollierbar: Über zwei Drittel der Ereignisse treten im ersten Zyklus auf, nach Dosisreduktion ist das Risiko von schweren Neutropenien gering [8].
Und die Erstlinie?
MONALEESA-2 [9] bewies die Überlegenheit von Ribociclib mit Letrozol gegenüber Letrozol alleine in der Erstlinie (Risikoreduktion im primären Endpunkt PFS von über 40% sowie verbessertes Ansprechen). Die Resultate wurden flankiert von PALOMA-2 (Palbociclib) [10] und MONARCH-3 (Abemaciclib) [11] – die Wirkung der verschiedenen CDK4/CDK6-Kinase-Hemmer ist vergleichbar. Die Unterschiede zeigen sich vor allem im Toxizitätsprofil. Die häufigsten schweren unerwünschten Ereignisse waren in PALOMA-2 und MONALEESA-2 Neutropenien, daneben traten Alopezie, Fatigue und Anämie bei Palbociclib und zusätzlich Nausea bei Ribociclib auf. In MONARCH-3 war es vor allem die Diarrhö, nebst Fatigue und ebenfalls Neutropenie und Alopezie.
«Entsprechende Subgruppenanalysen zeigen, dass bisher keine klare klinische oder molekulare Patientengruppe identifiziert werden konnte, die nicht von den neuen Medikamenten profitiert. Es gibt also auch noch keine etablierten prädiktiven Biomarker», erläuterte Dr. Müller. «Bei älteren Frauen über 70 Jahre scheint die Wirksamkeit gleich zu sein. Die Tolerabilität ist hier allerdings – wie zu erwarten – deutlich schlechter.» Die Lebensqualität bei Palbociclib fällt in der Erstlinie zwar nicht schlechter, aber auch nicht besser aus als mit Letrozol alleine [12]. In der Zweitlinie ist hingegen die Kombination mit dem CDK4/6-Hemmer der Monotherapie mit Fulvestrant bezüglich Lebensqualität überlegen [13].
Wie entscheiden?
Nebst validen Biomarkern fehlten zum Zeitpunkt des Vortrags auch noch adäquat gepowerte OS-Daten zu den neuen zielgerichteten Wirkstoffen beim Hormonrezeptor-positiven metastasierten Brustkrebs – ebenso wie Studien zur optimalen Sequenz.
Ein möglicher Algorithmus für postmenopausale Patientinnen mit ER+/HER2- metastasierter Krankheit zeigt Abbildung 1. «Die endokrine Therapie alleine ist eine gute Option bei geringem Remissionsdruck. Die Kombination mit der CDK4/CDK6-Hemmung ist wirksam in der Erstlinie und auch später. Sie ist eine wichtige Option bei Remissionsdruck (auch bei Älteren mit allerdings mehr Toxizität). Everolimus und Exemestan sind wirksam nach Versagen einer endokrinen Therapie. ‹Wirksam› bedeutet bei den neuen Substanzen derzeit noch eine Verbesserung im PFS und Ansprechen (und noch nicht im OS)», fasste Dr. Müller das Ganze zusammen.
Quelle: 28. Ärzte-Fortbildungskurs in Klinischer Onkologie, 22.–24. Februar 2018, St. Gallen
Literatur:
Mouridsen H, et al.: Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003 Jun 1; 21(11): 2101–2109.
Nabholtz JM, et al.: Anastrozole (Arimidex) versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: survival analysis and updated safety results. Eur J Cancer 2003 Aug; 39(12): 1684–1689.
Nabholtz JM, et al.: Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 2000 Nov 15; 18(22): 3758–3767.
Robertson JFR, et al.: Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2016 Dec 17; 388(10063): 2997–3005.
Fribbens C, et al.: Plasma ESR1 Mutations and the Treatment of Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2016 Sep 1; 34(25): 2961–2968.
Baselga J, et al.: Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012 Feb 9; 366(6): 520–529.
Cristofanilli M, et al.: Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016; 17(4): 425–439.
Verma S, et al.: Palbociclib in Combination With Fulvestrant in Women With Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Advanced Metastatic Breast Cancer: Detailed Safety Analysis From a Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled, Phase III Study (PALOMA-3). Oncologist 2016 Oct; 21(10): 1165–1175.
Hortobagyi GN, et al.: Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375: 1738–1748.
Finn RS, et al.: Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016 Nov 17; 375(20): 1925–1936.
Goetz MP, et al.: MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017 Nov 10; 35(32): 3638–3646.
Rugo HS, et al.: Impact of Palbociclib Plus Letrozole on Patient Reported Health-Related Quality of Life: Results From the PALOMA-2 Trial. Ann Oncol 2018 Jan 19. doi: 10.1093/annonc/mdy012 [Epub ahead of print].
Harbeck N, et al.: Quality of life with palbociclib plus fulvestrant in previously treated hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: patient-reported outcomes from the PALOMA-3 trial. Ann Oncol 2016 Jun; 27(6): 1047–1054.
Cardoso F, et al.: 3rd ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). Ann Oncol 2017 Jan 1; 28(1): 16–33.
Bei Patientinnen mit Brustkrebs können Metastasen im Gehirn entstehen – das bedeutet eine noch schlechtere Überlebenschance. Womöglich gibt es im Blut Faktoren, mit denen sich diese Metastasierung vorhersagen lässt.
Brustkrebs ist die häufigste bösartige Tumorerkrankung in Industrienationen. Er verursacht die höchste tumorassoziierte Sterberate bei Frauen. Dabei hat es einen entscheidenden Einfluss auf die Sterblichkeitsrate und Überlebenszeit der Patientinnen, ob und wie der Tumor metastasiert. Früherkennungsmaßnahmen und Vorsorgeuntersuchungen haben die Sterblichkeitsrate zwar erheblich gesenkt. Doch trotz der Fortschritte in Diagnostik und Therapie sterben weiterhin viele Patientinnen. Vor allem die Tumorabsiedlung im Gehirn führt zu einer hohen Sterblichkeitsrate und einer massiven Beeinträchtigung der Lebensqualität. Trotz intensiver Forschung ist noch viel zu wenig über die Zusammenhänge zwischen Brustkrebs und seiner Metastasierung ins Gehirn bekannt.
Für Fortschritte auf diesem Gebiet hat jetzt eine Arbeitsgruppe der Julius-Maximilians-Universität (JMU) und des Universitätsklinikums Würzburg gesorgt: Das Team um Dr. Carolin Curtaz (Frauenklinik) und PD Dr. Malgorzata Burek (Anästhesiologie) hat seine neuen Erkenntnisse im Journal Fluids and Barriers of the CNS veröffentlicht.
Die wichtige Rolle der Blut-Hirn-Schranke
Entscheidend für die Metastasierung von Brustkrebs ins Gehirn ist es, dass die Tumorzellen die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Das ist eine natürliche Barriere in den Blutgefäßen, die das Gehirn vor schädlichen Substanzen aus dem Blutkreislauf schützt. Sie wird von hoch differenzierten Endothelzellen gebildet und in Wechselwirkung mit anderen Zellen aufrechterhalten. Können bestimmte Faktoren im Blut von Brustkrebs-Patientinnen diese natürliche Schutzbarriere beeinflussen oder sogar schädigen? Und damit den Durchgang der Tumorzellen ins Gehirn fördern? Das haben Carolin Curtaz und Malgorzata Burek untersucht.
Zwei Zytokine in erhöhter Konzentration
Die JMU-Forscherinnen verwendeten dafür Serumproben von Patientinnen, deren Brustkrebs ins Gehirn metastasiert hatte, und verglichen sie mit Proben von Patientinnen mit Primärtumoren, Knochenmetastasen und viszeralen Metastasen. Zudem untersuchten sie das Serum von Kontrollpersonen ohne Tumorerkrankung. Fündig wurden sie im Bereich der Zytokine: Bei den Patientinnen mit Hirnmetastasen war die Konzentration von Fractalkin (CX3CL1) und BCA-1 (B cell-attracting chemokine 1, CXCL13) erhöht. Zytokine sind Proteine, die vom menschlichen Körper produziert werden. Sie wirken als Botenstoffe zwischen den Zellen und spielen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort. Tumorzellen können ebenfalls Zytokine produzieren und so die Kommunikation zwischen Zellen beeinflussen.
Gutes in-vitro-Modell für die Blut-Hirn-Schranke
Dann untersuchten die Forscherinnen, wie die Serumproben auf die Blut-Hirn-Schranke wirken. Dafür verwendeten sie eine Zellkultur. Lange Zeit war es nicht möglich, Endothelzellen aus dem menschlichen Gehirn zuverlässig zu gewinnen und zu kultivieren. Doch durch Fortschritte in der Stammzellforschung sind jetzt gute in-vitro-Modelle für die Blut-Hirn-Schranke des Menschen verfügbar. Curtaz und Burek setzten ein Modell ein, das auf CD34+-Zellen basiert. Es wurde in Zusammenarbeit mit französischen Forschern in Würzburg etabliert. Die Behandlung dieser künstlichen Blut-Hirn-Schranke mit dem Serum von Patientinnen mit Gehirnmetastasen führte zu Veränderungen der Genexpression und zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Schranke für Testsubstanzen.
Das weist darauf hin, dass es im Serum dieser Patientinnen Faktoren gibt, die aktiv die Eigenschaften der Blut-Hirn-Schranke verändern können. Ihr Nachweis im Blut könnte künftig als prognostischer Marker dienen um vorherzusagen, bei welchen Patientinnen mit Gehirnmetastasen zu rechnen ist. Ob es sich bei den Faktoren um die beiden Zytokine handelt, steht aber noch nicht fest. Hier sind weitere Analysen mit einer Vielzahl von Patientinnen erforderlich. Aktuell sucht das Team der beiden Wissenschaftlerinnen weiter nach Faktoren, die einen Einfluss auf die Blut-Hirn-Schranke haben.
Originalpublikation:
Curtaz, C.J., Schmitt, C., Herbert, S. … Burek M. Serum-derived factors of breast cancer patients with brain metastases alter permeability of a human blood–brain barrier model. Fluids Barriers CNS 17, 31 (2020). https://doi.org/10.1186/s12987-020-00192-6
Bei übermässigem Schwitzen handelt es sich um ein psychisch belastendes Symptom. Es gibt empirische Befunde zu einer erhöhten Prävalenz von depressiven Störungen und/oder einer Angstproblematik bei Patienten mit primärer Hyperhidrose. Dies sollte bei der Diagnose und Behandlung von Betroffenen mitberücksichtigt werden.
Im Gegensatz zu einer sekundären Hyperhidrose ist das starke Schwitzen beim idiopathischen Subtyp nicht das Symptom einer anderen Krankheit, sondern das eigentliche Problem. Unangenehmer Schweissgeruch entsteht durch das Zusammenwirken von verschiedenen Drüsentypen und Bakterien der Hautflora und kann für Betroffene sehr belastend sein. Im Unterschied zur sekundären Hyperhidrose (z.B. aufgrund einer Fehlfunktion der Schilddrüse oder eines zu vermehrter Freisetzung des Stresshormons Kortisol führenden Tumors), tritt das vermehrte Schwitzen bei der primären Hyperhidrose lokal begrenzt auf. Prädilektionsstellen sind Achseln, Handflächen oder Fusssohle – die in der Dermis lokalisierten Schweissdrüsen kommen hier in besonders hoher Anzahl und Dichte vor. Auch Stirn und Kopf können betroffen sein.
Stress – Triggerfaktor und Folgeerscheinung
Im Pathomechanismus spielt eine funktionelle Störung der ekkrinen Schweissdrüsen eine wichtige Rolle. Deren Aktivität wird über das vegetative Nervensystem reguliert, wobei ein Grossteil der Erkrankungen auf eine erhöhte Aktivität des Sympatikusnervs zurückzuführen ist. Die Ursache für diese erhöhte Nervenaktivität ist bislang noch nicht geklärt. Die Funktion des Sympathicus ist eine Ressourcenmobilisierung («fight or flight»); über die Ausschüttung von Acetylcholin wird die Leistungsbereitschaft des Körpers in Stresssituationen erhöht. Damit einhergehend erfolgt eine synchrone Aktivierung der Schweiss-drüsen. Häufig wird das vermehrte Schwitzen im Rahmen von der primären Hyperhidrose durch Stresssituationen ausgelöst. Emotionale Reize wie Anspannung, Schmerz, Angst und Befangenheit können hierbei eine wichtige Rolle spielen. Da das Schwitzen wiederum selbst ein möglicher Stressfaktor ist, kann ein Circulus vitiosus entstehen. Emotionaler und psychischer Stress sowie soziale Ausgrenzung sind häufige Begleiterscheinung von Hyperhidrose. Neben einem unangenehmen Körpergeruch ist sichtbare Nässe der erkrankten Hautbereiche ein typisches Merkmal von Hyperhidrose. Dies kann zu Hautirritation, Erythemen und Schuppung führen. Durch die ständige Durchfeuchtung der Haut wird das Wachstum von Bakterien und Pilzen begünstigt, was zu einem sogenannten mazerativen Fussinfekt oder zu einer Bromhidrose führen kann.
Folgende Testungen haben sich für die Diagnose einer primären Hyperhidrose bewährt: Die produzierte Schweissmenge kann quantifiziert werden, indem ein Filterpapier für eine bestimmte Zeiteinheit auf die betroffene Fläche aufgelegt und der aufgenommene Schweiss anschliessend gewogen wird [1]. Als Grenzwerte für eine Hyperhidrose werden je nach Literaturquelle für die Handflächen Werte von 20–30 mg Schweiss pro Minute und in den Achselhöhlen von 50 mg pro Minute angesehen [2]. Eine weitere Möglichkeit ist der Jod-Stärke-Test [1,2]. Dabei wird das betroffene Hautareal sichtbar gemacht, um die Grösse des schweissproduzierenden Areals abzuschätzen. Dazu wird auf die betroffene Stelle eine 1,5%igen Jodlösung aufgetragen und nach dem Antrocknen mit Getreidestärke bestreut. In Verbindung mit Schweiss bildet sich ein braun-violett gefärbter Jod-Stärke-Komplex. Eine primäre Hyperhidrose kann auch durch Ausschlussverfahren diagnostiziert werden, falls im Rahmen der Untersuchungen keine Grunderkrankung festgestellt wird.
Nachweislich hohe Angst- und Depressionswerte
Die Resultate der Sekundäranalyse des dänischen Forschungsteams [3] wurden im Dezember 2019 im Journal Acta Dermato Venereologica veröffentlicht. In den meisten der eingeschlossenen Studien wurde eine erhöhte Prävalenz von Angststörungen und Depression gemessen, die Resultate insgesamt fielen jedoch heterogen aus. Die Autoren konstatierten, dass die Datenbasis kontrollierter wissenschaftlicher Untersuchugen zu diesem Thema relativ gering sei. Das Forscherteam führte anhand vorgängig definierter Einschlusskriterien in den Datenbanken PubMed, Embase und PsycINFO eine systematische Recherche durch. Berücksichtigt wurden nur kontrollierte Studien, in welchen validierte Screeninginstrumente eingesetzt worden waren. In die finale Analyse gelangten 7 Studien. Die Wichtigsten im Überblick:
López-López et al. (2019) [4]: Bei dieser in Spanien durchgeführten Untersuchung in einem Sample dermatologischer Patienten (n=100) erfüllten 21% der Probanden mit Hyperhidrose die Kriterien für eine depressive Störung gemäss BDI (p<0,001). Die Klassifizierung der Hyperhidrose erfolgte anhand der Hyperhidrosis Disease Severity Scale (HDSS 2–4; n=45).
Li et al. (2018) [5]: Diese Studie aus den USA ergab, dass in einem Kollektiv von 106 Patienten mit primärer fokaler palmararer Hyperhidrose 17,6% unter einer Angststörung und 16,7% unter Depression litten.
Bahar et al. (2016) [6]: Die Auswertung der Daten von Dermatologie-Patienten (n=2017) in Kanada und China ergab, dass von primärer Hyperhidrose und «late onset hyperhidrosis» (n=437) Betroffene signifikant häufiger Angststörungen und Depression hatten im Vergleich zu solchen mit anderen dermatologischen Diagnosen (21,3% und 27,2% vs. 7,5% und 9,7%; p<0,001). Am stärksten betroffen waren Patienten mit generalisierter fazialer Hyperhidrose.
Braganza et al. (2014) [7]: Eine Untersuchung von 197 Patienten in Brasilien zeigte, dass Angststörungen bei Personen mit primärer Hyperhidrose signifikant häufiger waren (49,6%), wobei solche mit axillärer oder fazialer Hyperhidrose am stärksten darunter litten, aber auch diejenigen mit plantaren oder palmaren Symptomen betroffen waren. Gross et al. (2014) [8]: Bei dieser in Deutschland durchgeführten Studie wurden Patienten mit Hyperhidrose (n=40) mit einer alters- und geschlechtsgematchten Kontrollgruppe (n=40) verglichen. In der Hyperhidrosegruppe waren 60% von einer depressiven Störung (BDI) betroffen im Vergleich zu 10% in der Kontrollgruppe (p<0,002).
Screeninginstrument HADS (Hospital Anxiety Depression Scale) Ökonomisches und praktikables Instrument zum Screening von Angst- und Depressionssymptomen in der klinischen Praxis, insbesondere bei Patienten mit körperlichen Erkrankungen bzw. mit somatoformen/funktionellen Beschwerden.online verfügbar: www.hogrefe.ch/shop/hospital-anxiety-and-depression-scale-deutsche-version-69320.htmlAufbau: 14 Items (je 7 für Angst resp. Depression)Bearbeitungszeit: 2–3 MinutenAltersgruppe: ab 15 JahrenAuswertung: Die jeweils 7 Itemwerte werden skalenweise summiert. Es resultieren zwei Scores der Subskalen HADS-A (Angst) und HADS-D (Depression) mit Wertebereichen von 0–21, wobei höhere Werte stärkere Depressivität bzw. Ängstlichkeit anzeigen.Gütekriterien: objektive Messung; gute Reliabilitäts- und ValiditätswerteSonstiges: im Allgemeinen von Befragten gut akzeptiert
Welches Screeninginstrument?
Gemäss Beurteilung der Autoren eignet sich der HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) [9] für einen Einsatz zu Screeningzwecken in der Praxis. Es handelt sich um einen in deutscher Übersetzung vorliegenden validierten psychometrischen Fragebogen [10]. Anhand von 14 Items werden Angst- und Depressions-Symptome abgefragt (Kasten). Dies erlaubt eine praktikablere und reliablere Befunderhebung als durch eine ausschliessliche anamnestische Befragung. Die Kosten für dieses Messinstrument sind gering. Insbesondere bei Hyperhidrosebetroffenen, welche unter Depression und Angststörung leiden ist eine Beeinträchtigung der Lebensqualität wahrscheinlich. Zur Messung der Lebensqualität schlagen die Autoren vor, den Skindex-16 zu verwenden werden [11]. Das Mitberücksichtigen einer allfälligen Depression oder Angststörung in Diagnose und Behandlung von Hyperhidrosepatienten wird empfohlen. Ob durch eine Reduktion der Hyperhidrosesymptome auch die komorbiden psychischen Symptome verschwinden oder ob dazu eine depressionsspezifische Behandlung erforderlich ist, kann gemäss Autoren aufgrund der analysierten Studien jedoch nicht abschliessend beurteilt werden.
Literatur:
AWMF: S1-Leitlinie 013-079: Definition und Therapie der primären Hyperhidrose, Stand 11/2017, www.awmf.org
Derma.plus: Dermaportal dp GmbH, Übermässiges Schwitzen (Hyperhidrosis), Prof. Dr. Dietrich Abeck https://derma.plus/haut/hyperhidrosis/#diagnose-und-differentialdiagnose
Kristensen JK, et al.: Association of Primary Hyperhidrosis with Depression and Anxiety: A Systematic Review. Acta Derm Venereol. 2019 Dec 10. doi: 10.2340/00015555-3393. [Epub ahead of print]
Lopez-Lopez D, et al.: Relationship between depression scores and degree of skin perspiration: a novel cross-sectional study. Int Wound J 2019; 16: 139–143.
Li DC, et al.: Endoscopic thoracic sympathectomy for primary focal hyperhidrosis: impact on psycho-social symptomatology and psychotropic medication use. Eur J Cardiothoracic Surg 2018; 54: 904–911.
Bahar R, et al.: The prevalence of anxiety and depression in patients with or without hyperhidrosis. J Am Acad Dermatol 2016; 75: 1126–1133.
Braganza GMG, et al.: Evaluation of anxiety and depression prevalence in patients with primary severe hyperhidrosis. Ann Bras Dermatol 2014; 89: 230–235.
Gross KM, et al.: Elevated social stress levels and depressive symptoms in primary hyperhidrosis. PLoS One 2014; 9: e 92412.
Zigmond AS, Snaith RP: The Hospital Anxiety and Depression Scale. Acta Psychiatr Scand 1983; 67: 361–370.
Herrmann C, Buss U: Vorstellung und Validierung einer deutschen Version der «Hospital Anxiety and Depression Scale» (HAD-Skala). Ein Fragebogen zur Erfassung des psychischen Befindens bei Patienten mit körperlichen Beschwerden. Diagnostica 1995; 40: 143–154.
Both H, et al.: Critical review of generic and dermatology-specific health-related quality of life instruments. J Invest Dermatol 2007; 127: 2726–2739.
Vor allem Patienten mit einer moderaten oder schweren Depression bedürfen einer pharmakologischen Intervention. Die Erfahrungen zeigen, dass Antidepressiva ihren festen Stellenwert im Behandlungsregime der Erkrankung haben. Als Mittel der Wahl werden dann in erster Linie Selektive Serotonin- Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) eingesetzt. Doch was ist, wenn diese nicht greifen?
Die Behandlung einer Depression ist nach wie vor eine Herausforderung. Nach Einstufung der Erkrankung und einer Psychoedukation steht die Entscheidung zwischen Psychotherapie, medikamentöser Einstellung oder beiden an. Kann man bei einer leichten Depression in der Regel mit der Psychotherapie beginnen, ist hingegen bei schweren oder chronischen Depressionen eine Kombination beider Therapieregime anzuraten. Doch was ist, wenn die Symptome durch Gabe eines Antidepressivums nicht gelindert werden können? Grundsätzlich sollte die Behandlung angepasst bzw. ergänzt werden, wenn nach drei bis vier Wochen keine Besserung eingetreten ist. Bis zu 70% aller Patienten sind auch nach einer achtwöchigen medikamentösen Behandlung noch nicht in Remission. Knapp die Hälfte auch dann noch nicht, wenn der erste Therapieversuch verlängert wird. Erste Veränderungen sollten bereits innerhalb der ersten 14 Tage festgestellt werden. Ist dies nicht der Fall, sollte über eine Modifikation der Therapie nachgedacht werden.
Antidepressiva wirken – je nach Präparat – stimmungsverbessernd, angstlösend, beruhigend, antriebssteigernd oder auch antriebsdämpfend. Ihre Wirkung beruht darauf, dass sie den Mangel der Neurotransmitter Serotonin und/oder Noradrenalin wieder ausgleichen. Als Mittel der Wahl gelten Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI). Daneben gibt es noch selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI), duale selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSNRI), Serotonin-Antagonist-und-Wiederaufnahme-Hemmer (SARI), noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA), Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) sowie tri- und tetrazyklische Antidepressiva (Tab. 1).
Wenn die Akuttherapie nicht erfolgreich ist
Das allgemeine Vorgehen sieht nach der Akuttherapie einen Übergang in die Erhaltungstherapie für mehrere Monate vor. Bei entsprechender Indikation kann anschliessend eine Rezidivprophylaxe für mehrere Jahre durchgeführt werden. Doch was kann man tun, wenn die Akuttherapie nicht die gewünschten Ergebnisse erzielt? Bei Non-Response auf die antidepressive Monotherapie trotz adäquater Dauer und Dosis kann zwischen verschiedenen Strategien zur Weiterbehandlung gewählt werden:
Absetzen
therapeutisches Drug Monitoring
Dosiserhöhung (nicht bei SSRI)
Kombination spezifischer Antidepressiva
Augmentation mit Lithium oder einem Antipsychotikum der zweiten Generation
Wechsel auf ein anderes Antidepressivum.
Welches Vorgehen das richtige ist, muss individuell entschieden werden. Grundsätzlich kann ein Nichtansprechen auch auf eine geringe pharmakotherapeutische Behandelbarkeit hinweisen. Daher sollte vor allem bei leichten Formen das Beenden der Pharmakotherapie durchaus in Erwägung gezogen werden. Eine Weiterbehandlung würde dann über supportive Gespräche, Tagesstrukturierung, gezielte Planung positiver Erlebnisse, angeleitete Selbsthilfe, Sport, Wachtherapie oder spezifische Psychotherapie erfolgen. Ein Wechsel des Antidepressivums ist ebenfalls nicht Mittel der ersten Wahl, da bisher keine Überlegenheit gegenüber dem Fortführen beobachtet werden konnte.
Therapiealgorithmus verspricht bessere Ergebnisse
Für den Erfolg der Pharmakotherapie ist das Vorgehen nach einem antidepressiven Stufenplan von grosser Bedeutung, wie mehrere Studien nachgewiesen haben. Das Vorgehen nach einem klaren Konzept, eine angemessene Dauer der Behandlungsstufen sowie die systematische Evaluation der Wirksamkeit jeweils am Stufenende stellen die zentralen Elemente eines solchen Therapiealgorithmus dar (Abb. 1).
Weiterführende Literatur:
www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/AVP/Artikel/201803/141h/index.php (letzter Zugriff am 28.07.2020)
www.therapie.de/psyche/info/index/therapie/psychopharmaka/antidepressiva/ (letzter Zugriff am 28.07.2020)
www.neurologen-und-psychiater-im-netz.org/psychiatrie-psychosomatik-psychotherapie/therapie/pharmakotherapie/antidepressiva/ (letzter Zugriff am 28.07.2020)
www.psychiatrie.de/psychopharmaka/antidepressiva.html (letzter Zugriff am 28.07.2020)
Viele Menschen mit Depression leiden zusätzlich an einer körperlichen Erkrankung. Gibt es biologische Mechanismen, die diesem Zusammenhang zugrunde liegen? Und was bedeutet das für die Therapie?Finden Sie es am 19. April 2024 heraus!
Anhaltend gedrückte Stimmung gepaart mit Freud- und Antriebslosigkeit sowie etlichen weiteren potenziellen Begleitsymptomen, darunter Konzentrations- oder Schlafstörungen: Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass weltweit rund 280 Millionen Menschen an einer Depression leiden. Bei Erwachsenen liegt der Anteil der Betroffenen bei fünf Prozent. Damit ist die Krankheit nach Angststörungen die häufigste psychische Störung. Die Fachwelt geht davon aus, dass eine Depression aus einem komplexen Zusammenspiel verschiedener biologischer, sozialer und psychologischer Faktoren entsteht. Bei manchen sorgen die Gene für ein erhöhtes Depressionsrisiko. Zusätzlich begünstigen negative Lebensereignisse wie Traumata, Arbeitslosigkeit oder Trennungen das Entstehen der Erkrankung. Gleiches gilt für körperliche Leiden, darunter etwa Krebs, Stoffwechsel- und Herz-Kreislauferkrankungen.
Tatsächlich haben etwa 20 Prozent der Menschen mit körperlichen Erkrankungen gleichzeitig eine Depression, so Professor Dr. med. Christian Otte, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie an der Charité Universitätsmedizin Berlin. Ein offensichtlicher Zusammenhang ist folgender: Die psychische Belastung durch die körperliche Erkrankung kann eine Depression begünstigen. Umgekehrt kann sich das körperliche Leiden durch das psychische verschlimmern. Otte ist Experte für die Behandlung von Depressionen mit somatischen Komorbiditäten und plädiert unter anderem dafür, die potenziellen Wechselwirkungen der einzunehmenden Medikamente sorgfältig zu überprüfen. Was ist bei dieser Patientengruppe noch zu beachten? Wie gut wirken bei den Betroffenen Antidepressiva? Sind sie ebenso sicher wie bei Menschen ohne körperliche Erkrankung?
Ungewöhnlich häufig treten Depressionen in Verbindung mit Krankheiten auf, die das kardio-metabolische und/oder kardio-vaskuläre System betreffen. Dazu zählen unter anderem Typ-2-Diabetes, Adipositas oder Bluthochdruck. Zudem ist die Depression ein psychosozialer Risikofaktor für die Entstehung der koronaren Herzkrankheit. Bei herzkranken Menschen wiederum ist aufgrund der körperlichen Symptome – darunter Brustschmerzen, Atemnot und verringerte Leistungsfähigkeit – die Lebensqualität beeinträchtigt. Dies begünstigt die soziale Isolation und negative Gefühlszustände, was eine Depression auslösen kann.
Dr. med. Monika Sadlonova, Oberärztin an der Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie, der Klinik für Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie und der Klinik für Geriatrie der Universitätsmedizin Göttingen, ist Expertin für psychokardiologische Therapien in der Herzchirurgie und Kardiologie. Im Symposium spricht sie über die vielfältigen Mechanismen der körperlichen und psychischen Wechselwirkung bei Herzerkrankten mit einer komorbiden Depression. Welche Faktoren haben auf der Verhaltens- und körperlichen Ebene einen Einfluss? Welche Maßnahmen können die Lebensqualität der Herzerkrankten erhöhen? Warum wirken Antidepressiva aus der Klasse der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) bei Patienten mit Depression und koronarer Herzkrankheit, nicht aber bei solchen mit einer Herzschwäche? Und welche Rolle spielen Veränderungen der Darmflora?
Professor Stefan Gold, Leiter Bereich Neuropsychiatrie an der Charité Universitätsmedizin Berlin, erforscht die möglichen Zusammenhänge von kardio-metabolischen Krankheiten und Depression schon lange. Welche biologischen Prozesse könnten für das gehäufte gemeinsame Auftreten verantwortlich sein? Eine Erkenntnis der letzten Jahre ist etwa, dass chronisch unkontrollierte Entzündungen, sowohl Stoffwechselstörungen und Herz-Kreislaufbeschwerden als auch depressive Symptome begünstigen. Und in Tiermodellen zeigte sich, dass eine unregulierte Aktivierung des Immunsystems die Verbindung zwischen Übergewicht und depressionsähnlichem Verhalten herstellt. Was bedeutet das für Menschen, die an einer Kombination von und kardio-metabolischen Erkrankungen und Depressionen leiden? Lassen sich die ungünstigen Immunreaktionen irgendwie stoppen und so die Depressionen therapieren? Ein Symposium über eine vielschichtige psychische Störung, die offenbar nicht nur im Gehirn entsteht.
Mehr über dieses Thema können Sie am 19. April 2024 auf dem Berlin Brain Summit erfahren. Seien auch Sie dabei! https://www.berlin-brain-summit.de/
Quellen:
Gold SM, et al.: Comorbid depression in medical diseases. Nature Reviews Disease Primers 6 (69) (2020).
Köhler-Forsberg O, et al.: Efficacy and Safety of Antidepressants in Patients With Comorbid Depression and Medical Diseases: An Umbrella Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Psychiatry (2023).
Brasanac J, et al.: Cellular specificity of mitochondrial and immunometabolic features in major depression. Molecular Psychiatry 27, p. 2370–2371 (2022).
Levine GN, et al.: Psychological Health, Well-Being, and the Mind-Heart-Body Connection: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation, 143(10): e763–e783 (2021).
Wu Y, et al.: New Insights Into the Comorbidity of Coronary Heart Disease and Depression. Current Problems in Cardiology 46(3): 100413 (2021).
